术前PET/CT（2021-1）：
第二次PET/CT（2021-12）提示盆腔淋巴结转移：
第三次PET/CT（2022-2）发现左盆腔、纵隔代谢增高淋巴结（对比图左列为第三次PET/CT，右列为第二次PET/CT）:
这个患者的足底黑色素瘤是以淋巴结转移为主，从腘窝一直到同侧盆腔淋巴结，符合足底黑色素瘤的淋巴引流途径。在第三次的PET/CT中，左盆腔的高代谢淋巴结，有一枚是和第二次PET/CT所见基本一致的，另一枚是在其上方出现的高代谢淋巴结，比前次PET/CT增大、代谢明显增高。结合患者的诊疗经过，可以推测出左盆腔的淋巴结是之前做盆腔淋巴结切除术时未能切下来的转移淋巴结，而由于没有清扫干净，在术后很快出现盆腔淋巴结的进展。这提示我们，在涉及关系到手术、放疗等治疗计划时，PET报告中对病灶准确的定位描述、示意图的完整尤为重要。
盆腔淋巴结考虑是转移灶进展，那么新出现的纵隔和肺门淋巴结也有可能是同一性质的。但如果这样考虑还是有一些存疑的地方：
如果纵隔和肺门淋巴结是转移灶，那么根据淋巴引流的方向，在腹主动脉旁、心膈角或者肋膈角、食管周围等淋巴结区或多或少会有一些转移淋巴结存在；
腹盆腔肿瘤淋巴结转移到胸部，更多会出现在后组食管周围、前中纵隔血管间隙，也可见于气管旁淋巴结，在没有广泛淋巴结转移的情况下到肺门的情况相对比较少；
两次PET间隔只有2个月，肿瘤从盆腔淋巴结迅速进展到纵隔，似乎进度太快，而进展如此迅速又还没有播散到其他部位；
胸部的炎性淋巴结多见于肺门和气管旁的淋巴结，这个患者虽然没有新发的肺部感染或其他感染可以解释的肺门炎性淋巴结，但患者之前一直在用PD-1治疗，结节病样反应就是免疫治疗可出现的副反应之一（请扫下文二维码阅读全文）。
基于上面几个疑点，我们在第二次的MDT讨论中提出，盆腔淋巴结考虑是转移，与前次手术未切净有关，而纵隔和肺门淋巴结则不一定，有可能是炎性的，建议取活检明确，因为如果真是转移，那在如此短的时间进展到纵隔和肺门淋巴结，那后续就很难再有什么有效的方法控制肿瘤了。
之后患者做了支气管镜+TBNA淋巴结穿刺活检，病理未见肿瘤。所以考虑患者转移灶仍然局限于盆腔淋巴结，后行盆腔淋巴结区域放疗，并联合大剂量干扰素治疗。3个月、5个月后两次复查PET/CT，盆腔淋巴结转移仍有进展，并出现骨盆转移，但纵隔和肺门淋巴结明显好转，之后患者替莫唑胺、艾坦治疗至今。
肿瘤PET/CT疗效评估是我们平时在读片、病例讨论中容易忽视的问题，但有时候准确的疗效评估也需要鉴别诊断。在免疫治疗时代，肿瘤的疗效评价比以往的治疗方式更为复杂，也更容易出错。下面我们就来看看，关于免疫治疗的疗效评价的一些问题。
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是通过阻断免疫细胞的负性调控信号，重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫，逆转免疫逃逸现象，从而杀伤肿瘤细胞。最受关注的ICIs包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte associate protein⁃4, CTLA⁃4)、程序性死亡蛋白⁃1(programmed death⁃1, PD⁃1)及其配体(programmed death ligand⁃1, PD⁃L1)抑制剂等。由于ICIs特殊的机制，肿瘤的治疗反应可能会出现延迟应答、假进展、超进展，还可能出现免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)，这提示我们在进行影像学的疗效评估和做临床决策时要尤为注意。
延迟应答
免疫治疗有延迟应答的特点，即从免疫激活到最终转化成临床可测量的疗效需要一定的时间，通常为几周乃至数月时间。根据RECIST 1.1标准，PD-1抑制剂的中位起效时间为3.3个月；PET/CT可以更敏感地监测肿瘤对ICIs的治疗反应，在应用ICIs的2个周期即可出现明显代谢改变。
假进展
假进展是ICIs治疗中的一种特殊反应，它并不是真正的肿瘤增殖，而是由于免疫治疗期间肿瘤内炎细胞浸润、水肿和坏死、瘤内出血等导致的肿瘤体积增大、代谢增高，甚至出现新发“病灶”。假性进展平均发生时间在开始治疗后的12周左右。假性进展在黑色素瘤免疫治疗患者中的发生率为2.8%-15.8%，在非小细胞肺癌患者中为0.6%～5%，在其他肿瘤类型中相对少见(＜3%)，特别是应用PD-1或PD-L1抑制剂发生率较低。若临床怀疑假进展，建议4-8周后复查影像学检查确认。
如下图为黑色素瘤肺转移患者，应用PD-1抑制剂治疗2个周期后，PET/CT显示肺部2个新发病灶；继续应用6个周期后，表现为完全代谢缓解。
超进展
超进展是ICIs治疗中的另一种特殊反应，是指免疫治疗后出现肿瘤快速进展，治疗后第1次评估时(<2个月)肿瘤负荷增长>50%，且治疗后生长速率>2倍治疗前生长速率。超进展的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有比较大的差异，其发生率为4%～29%。超进展患者预后极差，怀疑发生超进展后需立即停用ICIs治疗并更换方案。
如下图为黑色素瘤肝转移及乳腺转移患者，应用PD-1抑制剂治疗后转移灶明显增多、增大，且新出现多发肺、骨及淋巴结转移。
免疫相关不良反应（irAEs）
ICIs治疗在激活免疫系统产生治疗效果的同时，可能带来自身炎性毒性反应，即免疫相关不良反应(immune related adverse events, irAEs)。irAEs通常出现在免疫治疗后的数周至数月，也可能在第1次治疗后即出现。irAEs可发生于任何脏器，大部分为轻度至中度，停药后可自行缓解。在抗PD-1/PD-L1抗体临床试验中，60%~70%的患者出现至少一项不良反应，其中皮肤、肠道、内分泌系统、肺部和肌肉骨骼irAEs较常见；10%的患者出现严重不良反应，其中神经系统和心脏不良反应的致死率较高，尤其值得关注。由于炎性反应细胞也摄取FDG，所以irAEs在FDG PET/CT上也会有所表现，在判读图像时需加注意。
免疫激活
免疫激活的征象在ICIs治疗后3周即可出现，主要表现为淋巴细胞丰富的器官代谢增高，如脾脏增大、代谢增高，胸腺、回盲部、骨髓组织摄取增高，浅表淋巴结或肿瘤引流区域的淋巴结增大、摄取增高。
如下图为黑色素瘤患者，a图为ICIs治疗前，b图为治疗后3个月，出现脾脏增大、摄取增高，腹股沟区、髂血管、腋窝淋巴结增大且摄取增高。
小肠结肠炎
小肠结肠炎是除皮炎以外最常见的irAEs，在应用抗CTLA-4治疗患者中的发生率为25%~30%，在应用抗PD-1/PD-L1治疗患者中的发生率约为10%~13%，联合治疗患者中的发生率可达45%，常在ICIs治疗开始后的5~10周出现。临床症状主要包括腹泻、腹痛、呕吐、发热等。
FDG PET/CT表现分为两种：弥漫性和节段性。弥漫性肠炎表现为肠壁弥漫性增厚及扩张，摄取弥漫性增高；节段性肠炎表现为肠壁局部增厚、周围脂肪间隙模糊，摄取局部增高。严重的小肠结肠炎可能导致消化道穿孔。
下图为免疫治疗相关结肠炎患者，升、降结肠弥漫性摄取增高，同机CT见肠壁明显增厚，周围脂肪间隙模糊 。
肝炎
免疫治疗相关肝炎在应用抗CTLA-4治疗患者中的发生率为3%~9%，在应用抗PD-1/PD-L1治疗患者中的发生率为0.7%~1.8%，常出现于开始治疗后的6~14周。临床症状主要包括发热、乏力、黄疸等，伴肝酶和胆红素升高。FDG PET/CT可表现为肝脏肿大伴摄取增高、门脉周围水肿、胆囊壁增厚水肿、胆管扩张、肝门淋巴结肿大等。
下图为黑色素瘤患者应用ICIs治疗2.7个月，出现肝脏肿大、门脉周围水肿、肝门淋巴结肿大。
黑色素患者应用ICIs治疗后，出现胆管壁增厚、胆管扩张。
黑色素瘤患者应用ICIs治疗2个月，出现肝脏局部密度减低伴代谢显著增高，暂停ICIs并加用糖皮质激素后，上述病灶消失。
肺炎
免疫治疗相关肺炎在应用抗CTLA-4治疗患者中的发生率小于1%，在应用抗PD-1/PD-L1治疗患者中的发生率为1%~6%，多发生于治疗后2~3个月，其严重程度在不同患者中具有很大差异。免疫治疗相关肺炎CT表现大致分为几种典型模式：隐源性机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎、急性间质性肺炎/急性呼吸窘迫综合征。免疫治疗相关肺炎的诊断应慎重，需要与其他肺部疾病如肺部感染、肺部基础病如COPD的加重、肿瘤进展进行鉴别。
隐源性机化性肺炎模式，双肺多发磨玻璃及实变影，分布于胸膜下，可见“反晕征”。
非特异性间质性肺炎模式，双肺分布的磨玻璃及结节影，还可见网格影、牵拉性支气管或细支气管扩张，无蜂窝征或有轻微蜂窝征，主要分布于中下肺野。
过敏性肺炎模式，弥漫性、边界不清的小叶中心磨玻璃影或斑片实变影。
急性间质性肺炎/急性呼吸窘迫综合征模式，双肺磨玻璃及实变影，伴小叶间隔增厚，伴胸腔积液，晚期发生肺间质纤维化
免疫治疗相关肺炎患者，双肺多发斑片实变及磨玻璃影，小叶间隔增厚伴摄取增高。
结节病样反应
结节病样反应在应用抗PD-1/PD-L1治疗患者中的发生率小于1%，在应用抗CTLA-4治疗患者中的发生率为5%~7%，多发生于治疗后6个月。结节病样反应与系统性结节病的表现相似，主要表现为对称性的双肺门及纵隔淋巴结肿大，密度均匀，不伴坏死，同时可伴双肺多发间质结节、斑片或团块，摄取增高，有时可伴腹腔淋巴结肿大。
黑色素瘤患者ICIs治疗后出现对称性双肺门及纵膈淋巴结肿大，激素治疗后好转。
甲状腺炎
免疫治疗相关甲状腺炎在应用抗PD-1/PD-L1治疗患者中的发生率可高达7%~21%，在应用抗CTLA-4治疗患者中的发生率为0%~6%，于开始治疗后6周即可出现。部分患者出现甲功异常，超声表现与桥本氏甲状腺炎或Graves病相似。FDG PET/CT表现为甲状腺肿大、密度减低伴摄取增高。
免疫治疗相关甲状腺炎患者，双侧甲状腺摄取明显增高
垂体炎
免疫治疗相关垂体炎的发生率约为3%，在抗CTLA-4治疗的患者中更为常见，常出现于开始治疗后9周。起病较为隐匿，表现为头疼、乏力、垂体内分泌功能减低的相关症状。FDG PET/CT表现为垂体增大伴摄取增高。诊断需除外垂体腺瘤、垂体转移等等。
黑色素瘤患者，ICIs治疗前未见垂体摄取增高(a)，ICIs治疗后1个月，出现垂体增大伴代谢增高(b)，激素治疗后好转(c)。
胰腺炎
免疫治疗相关胰腺炎罕见，仅有数例病例报道。患者无症状或有上腹痛，可伴胰酶升高。FDG PET/CT可呈胆源性胰腺炎的征象，也可呈IgG4相关胰腺炎的征象。抗PD-1治疗后也可能出现胰腺萎缩。
黑色素瘤患者，应用ICIs治疗3个月，出现胰腺肿大，腊肠样改变，摄取增高。
肾上腺炎
免疫治疗相关肾上腺炎常在随访中偶然发现，可有肾上腺功能减退的临床表现。病例报道发现FDG PET/CT示双侧肾上腺稍显肿胀伴轻度摄取增高。
黑色素瘤患者，应用ICIs治疗4个月，出现双侧肾上腺肿胀伴摄取增高，随访好转。
肾炎
免疫治疗相关肾炎发生率小于1%，常在治疗后3个月出现。影像学可见双肾实质水肿、肾盂扩张，可伴FDG摄取增高。
黑色素瘤患者，ICIs治疗前肾脏大小正常(a)，治疗后4个月表现为双肾水肿(b)，激素治疗后好转(c)。
关节炎及肌炎
免疫治疗相关的关节炎及肌炎发生率约为6%，常在治疗后10周出现，表现为全身多个关节周围或肌肉FDG摄取增高。
黑色素瘤患者，应用ICIs治疗后，出现全身多个关节周围摄取增高(左图)，治疗结束后随访显示较前好转(右图)。
心脏毒性
免疫治疗相关心肌毒性发生率虽然小于1%，但其致死率高达25%~50%，治疗后2天至15个月均可出现。最常见的心肌毒性反应是心脏传导异常和心肌炎。
神经系统毒性
免疫治疗相关的神经系统毒性发生率约为1%~12%，相比其他irAEs，致死率较高。神经系统毒性主要包括重症肌无力、格林-巴利综合征、免疫性脑炎、感觉运动性外周神经病、无菌性脑膜炎和横贯性脊髓炎等，MRI为首选影像学检查。
作者：北京协和医院核医学科 王静楠
作者：北京协和医院核医学科 罗亚平
参考文献：
