呼吸道感染中大环内酯类抗生素的剂量方案是否应采用呼吸道间质液评价药代动力学?（1）

民生 2024-09-03 19:30 山东

摘要

大环内酯类抗生素是抗感染的重要药物。这些药物的药代动力学(PK)对于确定其最佳剂量方案至关重要，对于大多数药物，通常测量血浆/血清中药物浓度来替代目标组织中的药物浓度。然而，对于大环内酯类药物，单纯依赖于血清/血浆中总药物浓度或游离药物浓度可能会产生误导。血清/血浆、间质液(ISF)和靶组织本身的大环内酯类抗生素浓度通常产生非常不同的PK结果。事实上，仅基于血清/血浆浓度的大环内酯类抗生素的PK并不是体内抗呼吸道病原体功效的理想预测指标。相反，基于感染部位药物浓度或ISF的PK比血清/血浆浓度提供更多的临床相关信息。本综述旨在讨论血清/血浆、呼吸道ISF和组织的药物浓度在计算大环内酯类药物PK中的应用。更好地了解基于呼吸道ISF浓度的大环内酯类抗生素的PK将有助于优化抗菌给药方案，并在临床实践中最大限度地减少毒性和耐药的出现。

下呼吸道大环内酯类抗生素的ISF浓度

一般来说，对于大多数药物，通常测量血浆/血清中药物浓度来替代目标组织中的药物浓度。然而，大多数感染发生在组织而不是血液中。MIC、Cmax/MIC、AUC₂₄/MIC等抗菌药物的PK和PD（药效学）之间的关系越来越受到关注，它们依赖于血清/血浆浓度作为PK输入值，MIC作为PD输入值。通过细致的PK调查，使用血清/血浆游离药物浓度来确认PK值，以及组织和ISF的药物浓度分析，可以进一步了解PK和PD。准确评估感染部位的药物浓度对于患者的最佳治疗是必要的。在特殊部位(如上皮内膜液)测量ISF浓度有助于我们了解感染部位的大环内酯浓度，从而保证大环内酯类药物的高治疗效果。大环内酯给药后，不同的组织可能含有不同的药物浓度。在小鼠模型中，研究人员发现，在给感染了肺炎链球菌的小鼠服用克拉霉素后，肺部细菌急剧减少，而大腿部位增加。这些结果表明，大环内酯给药后，其浓度是组织依赖性的。肺部的大环内酯浓度可能比大腿高得多。其他人也报道，肺组织中大环内酯的浓度高于肌肉、脂肪和皮肤。此外，肺上皮内膜液(PELF)中的克拉霉素浓度高于小鼠血清。在另一项小鼠研究中，100 mg/kg克拉霉素剂量后，肺部克拉霉素浓度比血浆高19倍。大环内酯类抗生素在肺脏中的浓度高于血清/血浆的特性是一个令人兴奋的现象。

一系列物理化学因素可能促进了大环内酯类药物的肺部靶向，包括低分子量和广泛的解离/电离水平。根据假设的离子捕获的概念，碱性/电离的化学物质在被运输到细胞后很容易被困在细胞器的酸性环境中。大环内酯类化合物具有化学亲脂性和碱性(PKa > 7)，低分子量<1 KDa。正常呼吸道表面液和肺泡组织液(pH值为6.92±0.01)酸性均高于血浆（pH为7.4）。支气管肺炎患者的pH值低于未感染者:6.48±0.12 vs 6.69±0.13 (p < 0.05)。血浆pH值下的低电离度可能会促进酸性部位的药物浓度升高，例如肺炎患者的PELF。因此，大环内酯类抗生素肺浓度越高，临床疗效越好。然而，较高的局部药物浓度并不一定与临床疗效一致，局部情况可能是影响药物活性的因素。红霉素可在酸性部位明显积聚，但在低pH下不稳定，在酸性环境中可能变成功能失调的分子。此外，药物进入血管外空间的能力受到许多因素的影响，包括血浆蛋白和组织结合的程度，药物的分子电荷、大小、脂溶性以及感染部位的血流。大环内酯类抗生素是碱性化合物，难溶于水，主要在碱性肠道环境中被吸收。大环内酯是高度脂溶性的，因此能很好地渗透到下呼吸道及其分泌物中。不同大环内酯化合物血浆蛋白结合率是可变的，在治疗浓度下，蛋白结合红霉素占血液中总药物的80-90%，而罗红霉素的蛋白结合部分为95%。蛋白质结合似乎影响PK参数，例如，减少分布体积和肾脏代谢。PELF中血浆蛋白的缺乏可能是PELF中大环内酯浓度高于血清/血浆浓度的原因。大环内酯类能可逆地穿透细胞，并被分配到许多细胞中。特别是阿奇霉素，长血清半衰期部分是这种细胞内分配的结果。此外，大环内酯类药物的血管外递送机制之一是通过吞噬细胞介导的，这被认为是呼吸道感染过程中必不可少的分布途径。

PELF作为免疫防御系统的主要组成部分，沿下呼吸道连续分布，是细菌感染的潜在靶点。与血浆相比，PELF中较高的泰拉霉素浓度有助于提高呼吸道感染时的抗菌效果，这与其他大环内酯类药物相似。大环内酯类药物也倾向于集中在支气管肺泡灌洗(BAL)细胞和PELF中，而不是血浆中。

基于PELF的PK/PD研究将有助于理解PELF药物浓度的价值。此外，了解血清/血浆浓度与感染部位浓度之间的关系可能很困难。大环内酯类抗生素的血清/血浆浓度是否能反映靶组织，特别是呼吸道的ISF浓度?大环内酯类抗生素的血清/血浆浓度、PELF浓度和肺组织浓度有多大差异?下面的部分将讨论这个问题。

未完待续......

文章来源：

翻译：王圣伟；编辑：王瑞爱

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