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前段时间，120万一针的CAR-T疗法的余热未退去，另外一种针对实体瘤的新型细胞免疫疗法——肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法又掀起新的抗癌热潮。TIL被喻为肿瘤细胞的“天然克星”。基于患者自体肿瘤浸润淋巴细胞开发的TIL疗法，具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强和安全窗口高等优点。近日，君赛生物宣布，GC101 TIL注射液首个关键性II期注册临床试验已获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准，用于经PD-1抗体治疗进展或不耐受的晚期黑色素瘤患者(NCT06703398)。该试验将由全球黑色素瘤领域的权威专家、北京大学肿瘤医院专家教授担任主要研究者，在全国范围开展多中心临床研究。GC101是全球首款无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞疗法，其首个适应症获准进入关键II期临床，是实体瘤细胞治疗领域的一大重要突破。疾病控制率71.4%，全球首款无需清淋TIL疗法治疗复发难治性癌症大显身手！
GC101TIL是君赛生物自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液，2022年4月24日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。![]()
图源来自NMPA官网
创新型GC101TIL疗法与Iovance公司获批上市的AMTAGVI™（Lifileucel）不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前无需接受高强度清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2，简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖，极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应（如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等）发生风险，大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。目前，据君赛生物最新透露的消息，君赛生物自体天然TIL细胞注射液GC101的临床Ⅰ期试验正在国内8家权威三甲医院开展，并取得了显著的疗效。GC101针对恶性黑色素瘤、宫颈癌、肺癌等多种类型晚期实体肿瘤的客观缓解率超35%，已有4例患者肿瘤完全缓解（CR），其中无瘤生存最久时间已近3年，未发生与治疗相关的严重不良反应，大幅提高TIL疗法的安全性、适用性与可及性。不止在多种类型的晚期实体瘤方面有明显疗效，2024年5月20日，君赛生物与上海第十人民医院妇产科程忠平主任团队在《BMC Medicine》杂志上发表了“关于无需IL-2的TIL疗法联合PD-1在治疗晚期妇科癌症方面显示出明显疗效”的创新研究成果。这也是全球第一项未联用IL-2，并取得良好疗效的TIL疗法临床报道，具有重大的突破意义。![]()
图源来自NCBI官网
该研究共招募了16例患有晚期妇科癌症的患者并接受了TIL输注。大多数患者在病灶切除后7天或更短时间内出院并进行TIL培养。研究者们成功地从所有入选患者中扩增了TIL，表明从复发性妇科癌症患者中扩增TIL的方案是可行的。遗憾的是，有2例患者因2019年的COVID-19大流行而失访。在 14 例可评估患者中，6 例被诊断为卵巢癌，5 例被诊断为宫颈癌，2 例被诊断为子宫内膜癌，1 例被诊断为腹膜癌。患者中位年龄为 51.5 岁（范围 33-65 岁）。患者平均有 3.4 个病灶，其中大多数为巨大病灶，靶病灶直径平均总和为 43.6 毫米。患者的中位 ECOG 体能状态评分为 2分（范围 1-3）。患者平均接受了 3.4 线全身治疗，6 例（42.9%）患者在 TIL 治疗前接受过抗 PD-1 或 CTLA4 抗体治疗。对于所有 14 例可评估患者，TIL 均成功扩增并输注，中位剂量为 209 亿淋巴细胞（范围 12.5-50.5），中位CD3 + T 淋巴细胞为 71％ CD8 +（范围 5%-97％）。经TIL细胞回输治疗后，在 14 名可评估患者中，研究者评估的客观缓解率（ ORR）为 35.7% (5/14)，疾病控制率（DCR）为 71.4% (10/14)，其中 3 例 (21.4%) 患者完全缓解 (CR)，2 例 (14.3%) 患者部分缓解 (PR)，5 例(35.7%) 患者病情稳定 (SD)。三次完全缓解分别持续了 19.5、15.4 和 5.2 个月，如图所示。![]()
患者TIL回输前后的影像对比与TIL来源TCR克隆跟踪检测
患者01患有复发性宫颈癌并伴有膀胱转移，在 TIL 治疗后获得了超过 1.5 年的持续完全缓解。输注后，循环T细胞克隆型显著增加，与淋巴细胞一致。外源性T细胞克隆型和内源性T细胞克隆型增加，表明在肿瘤杀伤中起着主导作用。同样，患者07患有复发性子宫内膜癌并伴有直肠转移，在接受 TIL 治疗后，她的完全缓解已持续1.5年。总共有 358 种 T 细胞克隆型增加了 10 倍以上，其中包括 240 种外源性 T 细胞克隆型和 118 种内源性 T 细胞克隆型。患者04已确认有部分缓解，外源性T细胞克隆型有2052种，内源性T细胞克隆型有123种，增加了10倍。这些结果提示，输注的TIL中的一些T细胞克隆在体内大量增殖，并可能激活内源性肿瘤反应性T细胞来协同杀伤肿瘤。此次研究证明，培养体系优化后的TIL细胞可以打破IL-2的依赖性，可以避免清淋级预处理的使用，并实现良好的临床疗效。让我们共同期待日后GC101将会给大家带来更多的惊喜！目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，急招黑色素瘤患者，除此之外，也招募非小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌，卵巢癌等实体瘤。
有意向的患者若想参加可整理出完整的病理报告、治疗经历、出院小结等再致电无癌家园医学部（400-626-9916），详细评估病情。![]()
疾病控制率83.3%！全球首创非病毒载体TILs疗法治疗卵巢癌疗效不俗！
根据世界卫生组织国际癌症研究机构公布的数据，2020年全球约有卵巢癌新增病例31.4万，死亡病例20.7万。约70%患者确诊时已是晚期，5年生存率仅为39%，是妇科肿瘤死亡率最高的。晚期卵巢癌的治疗以含铂化疗为主，对免疫治疗敏感度低，客观缓解率不足10%，继续有效的治疗方法解决燃眉之急。2024年2月6日，上海君赛生物自主研发的“GC203 TIL细胞注射液” 的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。2024年4月28日，GC203已获得国家药品监督管理局的临床试验许可。据无癌家园小编获悉，官方披露道，GC203为基因修饰TIL细胞药物，拟用于治疗晚期实体瘤。![]()
图源来自NMPA官网
GC203是君赛生物第二款申请注册临床的TIL细胞新药，也是全球首个基于非病毒载体开发的TIL新药品种！
2024年5月24日，君赛生物研发的GC203的摘要已发布在2024年ASCO年会网站上，此次公布的主要为TIL疗法GC203治疗复发性卵巢癌的临床试验最新数据。此次研究纳入2021 年 9 月至 2024 年 1 月在上海第十人民医院就医的20例复发性卵巢癌患者，其中18例可评估。在可评估患者中，转移病灶平均数为 3.3（范围：1-9），靶病灶平均直径为 58.7（范围：13-146）mm。患者接受的化疗方案中位数为 2.5（范围：1-9）线。由于使用低剂量化疗预处理（无需达到清淋级别），细胞回输后无需IL-2补充注射，与传统TIL疗法相比，GC203的安全性显著提高。大多数不良事件为1级或2级，可通过对症治疗缓解或治愈。未发生5级不良事件(TEAE)。研究结果表明，研究者评估确认的客观缓解率（ORR）为 33.3%，其中 2 (11.1%) 例患者为完全缓解 (CR)，4 (22.2%) 例患者为部分缓解 (PR)；疾病控制率（DCR）为 83.3%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。中位总生存率（OS）未达到。6 个月和 12 个月总生存率分别为 75.6%和 68.8%。近日，GC203在I期临床试验(KUNLUN-001)研究分中心重庆大学附属肿瘤医院完成首例受试者细胞回输后的首次肿瘤评估，患者肿瘤整体缩小约40%，达到部分缓解(PR)。
该例受试者H女士被诊断为IVB期卵巢高级别浆液性癌，于2023年初先后经历了传统治疗、新辅助治疗、妇科晚期肿瘤减瘤手术，一线化疗联合抗血管生成药物以及免疫治疗，后期使用PARP抑制剂维持，但不幸的是，今年8月份再次复发。
幸运的是，经过GC203输注治疗的28天后，左侧颈部的淋巴结已较之前缩小，直到42天后第一次肿瘤评估，H女士的整体肿瘤竟缩小了37.3%，CA125也较之前大幅度降低。
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这表明，君赛生物新一代基因修饰型TIL GC203仅需低强度预处理和无需IL-2注射的方案较既往管理过的传统TIL项目，不仅在安全性上有巨大的提升，不良反应也一直在可预知可控范围内。
几乎所有患者的肿瘤组织在手术后仅取一小部分做成病理蜡块，其余部分就直接作为医疗垃圾处理掉，浪费了我们自身宝贵的抗癌资源！建议大家在手术前征得主治医生的同意，将新鲜手术组织保存，交由专业机构将TIL细胞提取，可以在术后回输预防复发，或者是先冻存起来，以备未来不时之需。因为手术后未经其他治疗时新鲜组织中的TIL细胞对肿瘤的杀伤能力才是最强的，一旦接受化疗和放疗，免疫细胞的杀伤能力会被削弱。具体的方法和冻存流程大家可以致电无癌家园医学部（400-626-9916）进行详情咨询。Lovance的全球首款获批上市的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi定价为51.5万美元（约合人民币370万）。这在所有上市的免疫疗法中是最昂贵的，如此昂贵的天价让众多病友望而却步。然而，国内方面，除了君赛生物外，还有多家研发TILs疗法的公司取得了不同程度的研究进展。
2023年10月26日，百吉生物在实体瘤领域又一重磅产品BST02的I/II期临床试验申请获得美国FDA批准，用于治疗所有类型的肝癌，是全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL细胞治疗药品。
2022年4月24日，君赛生物自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL）”（受理号：CXSL2200070）正式获得NMPA的临床试验默示许可。该产品是全球首个既不需要淋巴细胞清除也不需要IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品。
GC101是君赛生物的首款TIL细胞新药品种，在前期研究者发起的临床研究（IIT）中，展现良好的安全性与有效性。2例受试者达到完全缓解（CR）疗效，3例受试者达到部分缓解（PR）疗效，CR持续时间已分别超过8个月与6个月，初步展示了GC101良好的安全性与有效性。
2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！
2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理号：CXSL2200552）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。2023年1月29日，据CDE官网公示，天科雅生物医药科技有限公司提交的"HV-101注射液"获得临床试验默示许可，适应症为晚期复发或者转移性实体瘤（受理号：CXSL2200574）。
2024年2月6日，上海君赛生物自主研发的“GC203 TIL细胞注射液” 的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。据无癌家园小编获悉，官方披露道，GC203为基因修饰TIL细胞药物，拟用于治疗晚期实体瘤。GC203是君赛生物第二款申请注册临床的TIL细胞新药，也是全球首个基于非病毒载体开发的TIL新药品种！第一款是之前无癌家园小编报道过的 GC101，同样也是用于治疗实体瘤的细胞新药。与GC101一样，GC203无需清淋、无需IL-2注射联用，在普通病房便可完成整个治疗，预计单例患者便可节省15万+左右的配套临床费用，将大幅提升基因修饰TIL疗法的可及性。据官方透露，在针对卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤的临床研究中，19例接受该候选产品治疗并可评估的晚期肿瘤患者中，肿瘤明显缩小，且长期缓解，疾病控制率（DCR）达84.2%，客观缓解率（ORR）为42.1%。让我们共同期待日后GC203将会给大家带来更多的惊喜！2023年7月11日，沙砾生物的第二款产品GT201，正式获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，成为国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL药物。
GT201在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，从而克服传统TIL产品所面临的挑战，优化并提升传统TIL产品的功能和存续，并潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量。此外，首个人体试验显示，GT201在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效。
TILs的适应性细胞治疗在多种类型的实体瘤中表现出良好的治疗效果，并显著延长了晚期患者的生存期。然而，在制造过程中快速扩增后的最终TIL产品的 "易衰竭 "表型，以及肿瘤微环境（TME）中各种免疫抑制机制的存在，损害了TIL输注后的持久性和抗肿瘤功效。而沙砾生物在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，介绍了其下一代TIL疗法GT316，据报告称，该疗法能够解决TIL细胞在增殖过程中的衰竭，并保持疗效。2022年10月，西比曼生物宣布FDA批准了公司新型TIL疗法C-TIL051的IND申请，适应证为PD-1抗体难治或复发的晚期非小细胞肺癌。C-TIL051使用了西比曼生物专有的工艺，比传统制造方法生产的TIL更快、更有效地在人体内达到临床剂量。从适应症布局看，多条管线对应多种适应症，覆盖黑色素瘤、非小细胞癌、宫颈癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌等广泛实体瘤癌种。2023年11月29日，华赛伯曼宣布，公司自主研发的首款TIL细胞1类新药——HS-IT101注射液（受理编号：CXSL2300599）用于治疗晚期实体瘤的IND申请获得NMPA临床试验默示许可。HS-IT101是华赛伯曼自主研发的自体天然加强TIL产品，该产品是华赛伯曼首款获批进入临床的产品，预计在今年1月启动Ⅰ期临床试验。2023年7月13日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，Medpark园内企业苏州蓝马医疗技术有限公司（以下简称：蓝马医疗）LM103注射液（TILs）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。据无癌家园悉，这是国内TIL领域首个使用滋养细胞（Feeder）工艺的临床许可。2022年2月10日，劲风生物宣布其TILs疗法产品获得美国FDA批准进入临床一期。劲风生物成为国内首家TILs疗法产品获批进入临床的TILs疗法研发企业。根据CDE官网，武汉翊寿科技和海南翊寿科技联合申报的1类新药“自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液”已于2023年获批临床，拟开发用于肝癌等实体瘤的治疗。2023年5月29日，卡替医疗的广谱抗癌细胞药物ScTIL——外周血来源的超强型类TIL细胞技术亮相2023年中关村论坛。
ScTIL技术是针对实体瘤的免疫细胞疗法，在外周血循环类TIL（cTIL）细胞的基础上负载靶向PD-L1的增强受体及CD19 CAR扩增因子，具有不限癌种、不限分期、不限肿瘤突变负荷的潜力和绝大多数肿瘤患者都适用的优势，且安全性和疗效较好。
BEN101 注射液是专注于实体瘤领域的毕诺济（上海）生物技术有限公司自主研发的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）注射液，属于过继细胞疗法 (ACT)，主要研究人群为晚期复发或转移性实体瘤（卵巢癌、宫颈癌、肾细胞癌和尿路上皮癌）。与CAR-T、TCR-T的不同的是，TILs细胞相当于适应性免疫系统的前线士兵，具有低脱靶毒性及优越的肿瘤病灶浸润能力，可被招募到肿瘤部位直接对抗肿瘤，在治疗实体瘤方面具有独特的优势。
目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。参考文献
1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38769543/2.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/2243493.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-unresectable-or-metastatic-melanoma4.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3264384/5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131487/6.https://www.iovance.com/7.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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