近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。
那么，细胞疗法治疗癌症到底靠不靠谱呢？随着肿瘤治疗理念的变化，免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的第四种模式，并受到了越来越多的关注。
CAR-T疗法
CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液、2024年靶向BCMA的泽沃基奥仑赛注射液、西达基奥仑赛在中国纷纷获批上市，这表示CAR-T疗法已然进入井喷期。
目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞在淋巴瘤中的应用
1.弥漫大B细胞淋巴瘤
目前，国内 CAR-T治疗的适应证为经过二线及以上系统治疗的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）患者。对标准一线免疫化疗治疗原发耐药或一线免疫化疗后 12 个月内复发的 LBCL 成人患者可尝试使用CAR-T 治疗。axi-cel（阿基仑赛）可安全、高效地用于成人高危 LBCL、经过一线标准方案 2 个疗程免疫化疗后PET评估阳性的患者。
2.滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤
CAR-T治疗复发/难治性（relapsed or refractory，R/R）滤泡性淋巴
瘤（follicular lymphoma，FL）和边缘区淋巴瘤（margin-al zone lymphomas，MZL）患者中显示卓越疗效的同时也有非常好的安全性，可明显改善这类患者的预后和生存。目前，瑞基奥仑赛注射液已正式获批治疗R/R FL 。
自体造血细胞移植（allogen-eic hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）是符合移植条件患者首选标准治疗；而至少对一种布鲁顿酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂治疗失败或不耐受的 R/R 套细胞淋巴瘤（mantlecell lymphoma，MCL）患者，优先选择CAR-T细胞治疗；CAR-T细胞治疗失败或不可行，则建议进行allo-HSCT 。
CAR-T细胞在实体瘤中的应用
1.Claudin18.2 CAR-T
Claudin（CLDN）蛋白，是一类跨膜紧密细胞连接蛋白。CLDN18.1 在正常肺上皮中呈选择性表达，CLDN18.2 仅在胃上皮细胞中表达。研究表明，CLDN18.2 在胃癌、胰腺癌等肿瘤中呈高表达。基于其在肿瘤中的表达特点，CLDN18.2可能是治疗胃癌、胰腺癌等实体瘤的潜在靶点。
2.间皮素CAR-T
间皮素（mesothelin，MSLN）基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生间皮素，间皮素是一种含糖磷脂酰肌醇（GPI）的细胞表面糖蛋白，通过 GPI 锚定在细胞膜表面。MSLN 通过其 GPI 直接激活或与其受体 CA125/MUC16 相互作用，激活核因子 κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号途径，通过促进肿瘤细胞增殖、局部浸润和转移以及抗凋亡，实现肿瘤恶性转化和侵袭性。
以 MSLN 为靶点的实体瘤的 CAR-T 细胞治疗，目前 约 有 20 项进 入 临 床 研 究 阶 段 ， 主要 集 中 在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究以及上市的药物。临床研究适应证以间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌居多，其他还有胆管癌、肺癌和乳腺癌等。临床研究中药物使用模式为单药探索或联合免疫检查点信号调节，给药方式为静注或局部注射（胸膜腔注射，腹腔注射等），部分进行清淋预处理，也有部分研究探索非清淋预处理。总体而言，以 MSLN为靶点的实体瘤 CAR-T 细胞治疗，经临床验证安全性良好，临床观察到一些初步疗效，但有待进一步研究。
鸟苷酸环化酶 C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中一员，在胃肠道液体和离子稳态中起关键作用。近来研究发现，GUCY2C在原发性结直肠癌细胞呈稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌特异性标志分子之一。
磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3, GPC3）在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌发生、发展密切相关。
目前，已有多个靶向 GPC3 细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进行关键临床阶段或申请上市。在临床阶段探索的适应证主要以肝细胞癌为主，其他包括脂肪肉瘤、肺癌、梅克尔（Merkel）细胞癌 、横纹肌肉瘤、肾母细胞癌、胆管癌、卵黄囊瘤等。
受体酪氨酸激酶样孤儿素受体 1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）是 ROR 受体家族一员，ROR1 可通过介导非经典 Wnt 信号通路（non-canon-ical Wnt pathways）的信号传递，在多种生理过程发挥重要作用。作为 Wnt5a 的受体，ROR1 参与激活瘤细胞 NF-κB 通路。ROR1 在人正常组织中低表达或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中高表达。
目前，有多个靶向 ROR1 细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。适应证主要包括 ROR1 阳性血液肿瘤和实体瘤，包含非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC）、三阴性乳腺癌、CLL、MCL 和 ALL。
目前无癌家园免疫临床试验急招急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤等癌种！
除了上述提到的血液肿瘤外，实体瘤癌友在经济条件允许的情况下可以尝试CAR-T项目进行治疗。
具体流程可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！
1患者治疗前评估
临床研究中常选择 18 岁以上成年人，最大年龄一般不超过 80 岁。一般选择明确诊断为恶性肿瘤且经二线方案治疗失败或不可耐受的患者。常选 择 ECOG 评分为 0～1 分患者。
2.靶点的选择
目前，TCR-T 细胞治疗靶点主要针对肿瘤-睾丸抗原家族如 NY-ESO-1、MAGE-A3、MAGE-A4，还有肿瘤过表达抗原如 CEA 和肿瘤特异性抗原如 HPV 和 HBV 抗原等。针对靶抗原既往已鉴定出 HLA 限制性特异性 TCR 序列，可通过外周血流式细胞术或 PCR 技术明确患者 HLA 分型，选择HLA和靶点同时匹配的患者制备个体化 TCR-T细胞。
Afami-cel获批用于治疗已接受过化疗且患有某些HLA类型的晚期 MAGE-A4+ 滑膜肉瘤成人患者，也是首款TCR-T疗法，具有重要的里程碑意义。值得一提的是，这也是十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。
相关文章：全球首款TCR-T疗法大卖近10亿！新一代抗癌利器瞄准宫颈癌、肝癌、头颈癌等癌种!
目前无癌家园有多项TCR-T疗法的临床试验正在进行招募，想要参加的患者可以拨打无癌家园医学部（400-626-9916）了解详细入排标准。
急招以下癌种：
1.乙型肝炎病毒相关肝细胞癌；
2.靶向KRAS G12V突变的结直肠癌、胰腺癌等实体瘤；
3.靶向HPV16阳性的既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌、肛门癌及头颈部肿瘤！
此外，若想咨询其他细胞疗法（CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等疗法）的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法
1.TIL治疗恶性黑色素瘤
肿瘤浸润淋巴（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）输注前行淋巴细胞清除是 TIL 治疗重要环节。常用预处理方案有环磷酰胺+氟达拉滨，氟达拉滨+放疗或环磷酰胺+氟达拉滨 +放疗。
对采用一线、二线治疗方法失败的转移性黑色素瘤患者，IL-2 与 TIL 联合治疗，可改善 TIL 生长和活性，从而提高临床反应率。
2.TIL治疗其他实体瘤
目前，TIL 治疗的肿瘤类型主要是恶性黑色素瘤，其次是非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌和头颈癌。TIL 在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出较好临床疗效，NSCLC、结直肠癌和乳腺癌中也显示初步疗效。由于肿瘤抗原突变的异质性，TIL 细胞对实体瘤产生应答有所不同。与恶性黑色素瘤的 TIL 相比，其他肿瘤 TIL 的反应性较弱且功能较低。
（1）TIL 与免疫检查点抑制剂联合：免疫检查点受体（如 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1）表达于 T 细胞表面，是免疫系统自我保护机制。肿瘤患者中，效应T细胞上 CTLA-4 和 PD-1 分子被上调，并分别与抗原呈递细胞或瘤细胞的 B7-1/B7-2 和 PD-L1 结合，从而导致T细胞功能受抑。此外，T 细胞长期接触肿瘤抗原后，CD8+T 细胞会出现凋亡或进入异常分化状态，抑制性受体会高表达，使 CD8+T 细胞对特异性肿瘤抗原几乎无反应，此时可用检查点抑制剂改善 CD8+T 细胞活性。因此，为增加 TIL 肿瘤反应性，可在 TIL初始培养阶段及在 TIL 输注后联合免疫检查点抑制剂 （immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗。
（2）TIL与 BRAF抑制剂联合：大部分肿瘤患者会发生BRAF突变 ， 激活的BRAF突变（主要是V600E）可诱导免疫逃逸，使机体免疫“迟钝”，并获得逃避 T 细胞免疫反应的能力。BRAF抑制剂威罗非尼可降低相关免疫抑制信号，减少免疫抑制细胞，增强黑色素瘤抗原表达，促进淋巴细胞浸润和特异性T细胞增殖。但 BRAF 抑制剂的临床作用持续时间短。
最近一项临床试验显示，接受 TIL、HD IL-2 和威罗非尼联合治疗11例转移性黑色素瘤患者中有7例出现有效应答，其中2例患者达完全缓解。
（3）TIL 与其他疗法的联合：树突状细胞（dendrit-ic cell，DC）是人体抗原递呈能力最强的细胞，DC治疗通过采用病人自体单核细胞在体外培养诱导生成DC，然后负载相应肿瘤抗原，制成负载肿瘤抗原的DC，再将这些 DC 注入体内，刺激体内的肿瘤杀伤性淋巴细胞增殖，发挥长期肿瘤监视作用和肿瘤杀伤作用，达到控灭肿瘤的目的。DC 疫苗可和 TIL 治疗联合，激活和增加 TIL 数量，目前 DC 与 TIL 联合治疗的临床试验正在进行。溶瘤病毒通过使 TIL 分泌细胞因子，从而提高 TIL 的控瘤作用，TIL 疗法与溶瘤病毒联合治疗也正在探索。
目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌；乳腺癌，消化系统肿瘤等实体瘤。
细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法
细胞 因 子 诱 导 的 杀 伤 细 胞 （ cytokine-inducedkiller cells，CIK）疗法由于细胞来源易于获取和强大的控瘤活性，已在肿瘤免疫治疗中广泛应用。CIK 疗法常与其他治疗手段联用，如联合放化疗、射频消融、免疫检查点抑制剂治疗等。
放化疗、射频消融可诱导稳定的肿瘤特异性T细胞反应，可进一步增强肿瘤特异性免疫反应，免疫检查点抑制剂治疗可有效打破抑制性的肿瘤微环境，联合应用 CIK 细胞可有效抑制肿瘤细胞生长，甚至杀灭肿瘤，且 CIK 细胞的抗肿瘤效应对机体无显著毒副反应，在无法确定肿瘤特异性抗原或对抗原了解相对较少情况下，应用 CIK 细胞作为肿瘤放化疗和术后辅助治疗有重要意义。
1.多发性骨髓瘤
硼替佐米+地塞米松+沙利度胺（BDT）方案是治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者最常用化疗方案之一。DC 具有很高的抗原识别和递呈能力，CIK 细胞联合 DC 已被证明在临床前和临床实践中具有良好的控瘤效果。一项 Meta 分析结果显示，与单独 BDT 方案相比，DC-CIK 过继免疫细胞联合 BDT方案患者疾病缓解率显著提高，血清中 CD4+、CD4+/CD8+水平也显著上升，MM 患者采取 DC-CIK 过继免疫细胞联合BDT 治疗可改善免疫功能及生存质量。
2.白血病
由于免疫系统在监控及杀伤肿瘤细胞方面发挥重要作用，当化疗和骨髓移植对白血病患者无效时，免疫细胞治疗（如 CIK 细胞）作为一种替代疗法取得了一定疗效。目前，以 CIK 疗法作为化疗或造血干细胞移植（hemapoietic stem cell transplantation，HSCT）的补充已用于临床研究。
研究表明，CIK 与 DC 细胞联用治疗白血病，不良反应少，并发症程度轻，是治疗异基因造血干细胞移植后复发急性髓系白血病（AML）的安全、有效方法。
CIK 治疗淋巴瘤的临床研究较少，研究报道，一例复发难治性滤泡性淋巴瘤患者经多次化疗后未能获得有效缓解，行异体 CIK 细胞输注治疗后，患者获得了较长时间完全缓解，并伴随症状改善，生存期延长。关于 DC-CIK 细胞治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤临床研究也提示，该疗法能增加患者外周血淋巴细胞绝对计数，提高机体细胞免疫功能，改善生存质量。
与单用化疗相比，CIK/DC-CIK 细胞联合化疗可增强食管癌（esophagus cancer，EC）患者的免疫功能进而提高疗效。
在老年 EC 中 DC-CIK 细胞联合调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的短期疗效优于单独 IMRT，生存质量和生存期得到明显改善。
最新研究表明在早期食管鳞癌中，CIK 细胞组总生存期和无进展生存期均明显高于对照组。
肝癌术后应用 CIK 细胞治疗,患者术后复发率降低，CIK 细胞治疗后患者首次复发的时间延长，且无严重不良反应。
替吉奥（S-1）是一种口服药物，由替加氟（FT）、吉莫斯特（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）按 1.0∶0.4∶1.0摩尔浓度比组合而成，研究显示与单用 S-1 药物组相比，S-1 联合 CIK 细胞治疗可显著降低血清 CA-199水平，非血液学毒性、疲劳和非感染性发热发生率显著降低。在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的二线治疗中，S-1 联合 CIK 方案耐受性良好。
另有一项在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验中也发现CIK细胞治疗可有效改善患者生存质量。
研究表明 CIK/DC-CIK 细胞联合化疗可显著延长晚期胃肠肿瘤患者总生存期、无进展生存期，提高生存质量，且无严重不良反应，提示 CIK/DC-CIK 细胞联合化疗安全性好，是晚期胃肠肿瘤患者延长生存期 、提高生存质量的可行选择。
研究表明，联合应用抗 PD-1 和 CIK 细胞治疗既往靶向治疗无效的转移性肾透明细胞癌（mRCC）安全有效 。即 使 在 长 期 停 药 后，仍有 高 CR 率和 长 期DFS。自体肿瘤裂解物脉冲树突状细胞与细胞因子诱导杀伤细胞（Ag-DC-CIK）的免疫治疗降低了术后RCC患者疾病进展和复发风险。
膀胱癌患者经 DC-CIK 治疗后患者 T 细胞表型比例恢复、TCR 库的多样性增加、ctDNA 减少且无复发生存期延长。
程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）阻断抗体 pembrolizumab 或 nivolumab 联合或不联合自体 CIK 细胞输注治疗晚期非小细胞肺癌患者，联合治疗显著增加 CD3+CD56+CD16+T细胞，单独使用 PD-1阻断抗体显著增加骨髓来源的抑制细胞。虽然联合后血清 IL-4 水平下调，但 IFN-γ 水平无改变，显示 PD-1 单抗联合 CIK 治疗方案安全有效。
DC-CIK 联合化疗能显著提高乳腺癌患者的 CR、PR 和 ORR，但安全性无显著差异。乳腺癌患者接受DC-CIK 联合化疗方案和单独接受化疗的患者在白细胞减少、血小板减少、脱发、恶心/呕吐、肝脏并发症和神经系统并发症的发生率方面无差异。
CIK细胞与卡瑞利珠单抗（PD-1 单抗）联合应用（CIK+卡瑞利珠单抗+安罗替尼）后患者的免疫指标显著提高，复发和转移率降低，且 2 年生存率更高。表明 CIK 细胞具有强大的抗肿瘤作用，通过有效杀死肿瘤细胞、增强免疫功能并与其他治疗手段形成协同作用，改善患者预后。
自然杀伤细胞（NK）疗法
1.NK细胞在造血细胞移植中的应用
对非清髓性化疗后未进行 HCT 的 AML 患者输注半相合自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）细胞，有患者出现供体 NK 细胞扩增和诱导完全血液学缓解，表明半相合NK 细胞可在患者体内存活和增殖，并可单独使用或作为 HCT 辅助治疗手段。供体 NK 细胞介导同种异体反应可通过移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应杀死瘤细胞，通过消融受体 T 细胞促进移植，并通过消耗受体抗原提呈细胞和产生 IL-10 来预防 GVHD。所以NK 细胞在 HCT 前输注安全可行，NK细胞转移也可作为转入 HCT 的桥梁，有助于减轻疾病负担，使患者符合 HCT 条件。
2.NK细胞在非造血细胞移植中的应用
由于HCT局限性使其不能适用于所有患者，NK 细胞也可在血液肿瘤中单独使用。同种异体 NK 细胞过继回输联合化疗有助于 AML 患者进一步缓解，微小残留病灶减少 ，长期复发率降低。
目前临床应用 CAR-NK 细胞进行治疗研究较少，在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，在注射 CAR-NK 细胞后30天内，迅速出现控瘤反应，回输后 CAR-NK 细胞在患者体内低水平持续存在至少12个月。
同种异体NK 细胞联合化疗+抗 GD2 单抗在儿童复发/难治性神经母细胞瘤临床研究中，同种异体 NK 细胞治疗联合抗 GD2 单抗的安全性强，NK 细胞在较高剂量下具更好抗神经母细胞瘤活性，具有很好临床应用潜能，但仍需进一步证实。
基于NK-92细胞系易于培养和扩增的特性，一些研究者也将其应用于临床治疗难治性和耐药的肿瘤，在剂量递增实验中，所有患者对回输剂量耐受，未见严重不良反应，3例晚期肺癌耐药患者出现控瘤应答 ，清除肿瘤转移灶。
在 CAR-NK 细胞治疗实体瘤临床研究中，将 NK 细胞受体NKG2D 胞外结构域与 DAP12 融合，采用 RNA 电穿孔的方法构建 CAR 来改善 NK 细胞肿瘤反应，降低了临床应用风险。
在NK细胞治疗实体瘤的临床研究中，NK 细胞治疗具有良好安全性，初步结果发现治疗效果可能与细胞剂量有关，目前在临床上应用包括难治性和转移性肺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌。
想寻求NK细胞疗法或CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
小编有话说！
参考文献
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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