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作为机体免疫防御和免疫监视的第一道防线，γδT细胞不仅对靶细胞（肿瘤细胞或病毒感染细胞）具有细胞毒效应，还具有重要的免疫调节功能，这有助于维持机体免疫系统的稳定状态。2024年10月15日，美国莫菲特癌症研究中心在《Cell Reports Medicine》国际权威杂志上发表了一项重磅研究，该研究利用 TRUST4 算法对来自 33 种癌症类型的11,000个肿瘤样本的 γδ T 细胞受体 (γδ TCR) 读数进行了大规模分析。此次临床研究结果揭示了γδT细胞在涵盖33种癌症类型中的核心作用，并强调了它们作为临床生物标志物及癌症治疗靶标的巨大潜力。
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图源《Cell Reports Medicine》官网γδT 细胞疗法成肿瘤免疫界“新黑马”，在众多癌种中崭露头角！
γδT细胞是一个独特的 T 细胞亚群，与传统的αβT细胞不同，能够以非MHC（主要组织相容性复合体）限制的方式识别抗原。γδT 细胞占人外周血中 T 淋巴细胞的 1%～5%，参与多种免疫反应，如肿瘤免疫、感染免疫、免疫功能调节等，兼具先天免疫和获得性免疫的双重优势，被视为连接先天免疫和获得性免疫的桥梁。
γδT分泌穿孔素、颗粒酶等，产生细胞毒性，激活的γδT细胞可作为抗原递呈细胞发挥作用。γδT细胞可直接识别靶细胞表面的蛋白或肽类分子，因此肿瘤细胞不能通过下调MHC（主要组织相容性复合体）I类分子而逃逸CD8+T细胞杀伤。研究发现γδT细胞在肝癌、肺癌的治疗上表现出比未用γδT细胞治疗组更好的效果；此外因为γδT的非MHC限制性，所以几乎没有GvHD（移植物抗宿主病）反应。
目前，国内外越来越多基于γδT细胞的临床试验如雨后春笋般涌现。截至2024年11月18日，ClinicalTrails.gov上注册的与γδT细胞免疫治疗相关的临床试验共有45项，主要集中在中国、美国和欧洲，适应证包括实体瘤、血液瘤和病毒感染。同时，许多国家如美国、英国、荷兰、新加坡、中国等都有企业积极进行“现货”的同种异体天然γδT细胞产品和基因工程γδT细胞产品领域的管线布局 ，已有众多候选 γδT 细胞疗法的研发与应用取得了积极的进展，发展势头迅猛。近年来，γδT细胞已经成为肿瘤免疫细胞治疗领域的“新黑马”，在众多癌种（肺癌、肝细胞癌、肾癌、胰腺癌等实体瘤以及急性髓系白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤）中表现出优越的抗肿瘤潜力和应用前景。
最长生存期延长35个月！γδT细胞疗法助力肺癌/肝癌患者开启长生存之路！
γδ T 细胞，特别是 Vγ9Vδ2 亚群，是人类外周血中 γδ T 细胞中占主导地位的亚群，以不依赖人类白细胞抗原 (HLA) 的方式识别靶细胞。此外，γδ T 细胞无需树突状细胞 (DC) 的参与即可直接杀死靶细胞，并在抗肿瘤和抗感染免疫中发挥双重功能。
对于晚期恶性肝癌和肺癌患者，目前尚无可延长其生存期或改善其生活质量的治疗方法。因此，基于同种异体Vγ9Vδ2 T细胞的转移方法可能成为一种抗肿瘤免疫细胞治疗的新策略。一项刊登在《Cell Mol Immunol》国际知名杂志上关于“新配方扩增的同种异体Vγ9Vδ2T细胞对晚期肝癌和肺癌患者的免疫治疗”的临床研究中，纳入了符合招募标准的132例晚期癌症患者，其中包括肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌或其他实体肿瘤患者，共计进行414次同种异体Vγ9Vδ2T细胞回输治疗，且大多数患者仅接受了1~4次细胞输注。根据临床记录，仅 8 例肝癌患者和 10 例肺癌患者接受了≥5 次 NF 细胞输注；随后对这 18 例患者进行了随访，他们的临床信息和生存数据：8例肝癌患者中有 7 例和 10 例肺癌患者中有 9 例存活≥10 个月。代表性 CT 图像也说明了 NF 细胞的治疗效果，如图所示。在2020 年 6 月的最新随访中，8例肝癌患者的平均生存时间延长到23.1个月（最长35个月），其中3例存活；10例肺癌患者的平均生存时间延长到19.1个月（最长33个月），其中2例存活。![]()
图源《Cell Reports Medicine》官网值得一提的是，异体γδT细胞回输没有发生一例严重副作用，仅有部分患者产生一过性的轻微临床反应，后续自行缓解，这证实了异体γδT细胞回输安全有效！
想寻求γδT细胞疗法或NK、TILs、CAR-T等疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
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显著延长生存期！不可逆电穿孔联合γδT细胞疗法成胰腺癌新选择！
由于免疫抑制微环境（ISM）的存在，免疫治疗对局部晚期胰腺癌（LAPC）的疗效有限。不可逆电穿孔（IRE）不仅可以诱导免疫原性细胞死亡，还可以减轻免疫抑制。2020年10月23日，一项关于“不可逆电穿孔联合同种异体Vγ9Vδ2 T细胞增强局部晚期胰腺癌患者的抗肿瘤作用”的临床研究刊登在国际知名杂志《Nature》上。此研究旨在探讨IRE加同种异体γδT细胞对LAPC患者的抗肿瘤疗效。不可逆电穿孔( IRE) 是一种新的、非热的、微创的技术，已被 FDA 和 CFDA 批准用于 LAPC。IRE可以通过短时间的高压电脉冲导致肿瘤细胞死亡。近年来，多项研究证实 IRE 是一种很有前途的治疗 LAPC 的技术，且不损伤血管和神经。人类γδT细胞可以以主要组织相容性复合体（MHC）非依赖的方式被激活，这使它具有更广泛的抗肿瘤细胞毒作用。Vγ9Vδ2 T 细胞是免疫效应细胞的重要组成部分，有助于对多种肿瘤进行肿瘤免疫监视，这表明 Vγ9Vδ2-T 细胞可作为 LAPC 新的候选治疗方法。
该试验共招募了62例符合资格标准的患者，随机分为A组（n=30）、B组（n=32）。所有患者均接受IRE治疗，A组患者接受IRE后，至少连续接受两个周期的γδ T细胞输注。A组患者的中位总生存期14.5个月明显长于B组的11个月，中位无进展生存期11个月明显长于B组的8.5个月。此外，接受多个疗程γδ T细胞输注治疗的A组患者比接受单疗程（13.5个月）的患者具有更长的OS（17个月）。综上，本次临床试验表明IRE联合γδT细胞可以增强抗肿瘤作用，延长生存期，为LAPC患者提供了新的治疗策略。
晚期胆管癌肝移植后复发，γδT细胞回输治疗让淋巴结缩小直至清除
胆管癌（CCA）是一种高度侵袭性和致命性的肿瘤。CCA 发生在胆管上皮细胞中。由于发病率不断上升，CCA 占所有胃肠道恶性肿瘤的 3%。除了手术、化疗和放疗等综合治疗癌症外，近年来，细胞免疫治疗发挥着越来越重要的作用。作为研究成果，研究人员发现了基于γδT 细胞的胆管癌免疫疗法。这例胆管癌（IV 期）患者接受了肝移植，随后被诊断为复发性纵隔淋巴结转移，研究人员通过临床证明了同种异体 γδ T 细胞治疗没有不良反应。研究结果观察到同种异体 γδ T 细胞治疗积极调节患者的外周免疫功能，消除肿瘤活性，改善生活质量，延长患者寿命。经过 8 次 γδ T 细胞治疗后，从MRI图像中可以看到淋巴结明显缩小，可见随着γδ T细胞输注次数的增加，患者的淋巴结转移逐渐消失。这些直观的图像表明，该病例患者从同种异体Vγ9Vδ2 T细胞治疗中获益匪浅。上腹部 MRI 检查在3个时间点进行，a治疗前 2 周，b治疗后 3 个月临床效果和c治疗后6个月临床效果γδT 细胞疗法迎来井喷期，多种形式的研发百花齐放！
目前已有多家公司开发基于γδT细胞的免疫疗法，这些疗法主要是过继性细胞疗法，即将未经改造或基因改造的γδT同种异体细胞在体外扩增后回注体内治疗肿瘤患者。此外，也有基于体内γδT细胞的激活和扩增或靶向体内天然存在的γδT细胞，将其募集至肿瘤细胞，促进对肿瘤细胞的杀伤。接下来，无癌家园小编将总结基于γδ细胞的免疫治疗策略。
化疗是实体肿瘤治疗的主要手段，但同时也会破坏免疫细胞，且化疗前往往需要清除淋巴细胞，这会严重抑制抗肿瘤免疫反应，包括γδT细胞的免疫反应。经过基因改造的同种异体天然γδT细胞可免受化疗引起的损伤，使其在化疗的同时被输送，在肿瘤经历化疗引起的最大应激时识别并杀死剩余的肿瘤细胞。IN8bio（美国阿拉巴马州伯明翰）的化疗耐药基因改造γδT细胞产品包括INB-200和INB-400。INB-200是一种基因改造的自体γδT细胞，在治疗胶质母细胞瘤的临床试验中已被证明是安全和耐受性良好的，并将很快进入2期临床试验。INB-400是一种基因改造的同种异体γδT细胞产品，将扩展到其他实体瘤类型。CAR-T 细胞表达可增强 T 细胞的抗肿瘤活性，对表达靶抗原的肿瘤细胞有效。针对 CD19 的 CAR-T 细胞疗法已在B 细胞恶性肿瘤患者（尤其是急性淋巴细胞白血病和大 B 细胞淋巴瘤）中显示出良好的疗效。ADI-001是一种针对B细胞抗原CD20的同种异体通用CAR-γδT细胞疗法。2022年12月，Adicet Bio（美国加利福尼亚州斯坦福市）公布了ADI-001在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的1期研究的新数据。临床试验结果显示，ADI-001在接受过大量预治疗的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中表现出良好的安全性和持久性。4例先前接受过自体CD19 CAR-T疗法的患者的完全缓解率为100％。此外，该公司还在推进CAR-γδT细胞疗法在实体肿瘤领域的应用，Adicet Bio自有的GPC3-CAR-Vδ1T细胞疗法ADI-002也正在申请新药临床试验（IND）中，用于治疗GPC3阳性肝癌。γδT 细胞对肿瘤细胞具有高度细胞毒性作用，不受 MHC 限制，这使它们在抗肿瘤免疫领域独树一帜。2022 年 3 月，TC BioPharm公司公布了其同种异体天然 γδ T 细胞产品 OmnImmune® 治疗急性髓系白血病的 1a/2b 期临床研究的中期结果。在接受高剂量治疗的四例患者中，有两例患者获得了完全缓解，且安全性良好。
目前，OmnImmune® 的 2b/3 期临床试验已经启动。这是首个进入临床试验的冷冻/解冻 γδ T 疗法，允许临床医生在短时间内将产品从储存设施带到专科药房进行解冻并向患者提供治疗。
γδT细胞是强大的抗癌效应细胞，它通过独特的受体结构识别多样化的抗原，具备对抗多种肿瘤的能力。
近年来，对γδT细胞不同亚群的免疫识别机制研究均取得了显著进展。多样化的识别机制使γδT细胞能够在多种肿瘤中发挥杀伤作用，并激活其他免疫反应。然而，它们的作用有时也可能受到肿瘤微环境等因素的影响而促进肿瘤的发生发展。
因此，深入了解γδT细胞的免疫效应机制并最大限度地利用其杀伤潜力已成为目前肿瘤治疗研究的重点，研究人员正积极探索运用该细胞在各类免疫治疗中的可能性。
除了上述提到的γδT细胞疗法外，还有：
1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
2. 树突状细胞疫苗：一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。
3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势；
4.CAR-NK疗法：2020年,CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。在实体瘤方面优势较为突出！
5. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。
若想了解更多关于细胞免疫疗法的相关临床试验及临床技术请持续关注无癌家园（400-626-9916）。
参考文献
1.https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00494-4?
2.https://www.nature.com/articles/s41392-020-00260-1#MOESM13.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq72484.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8027668/#MOESM15.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6368763/如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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