2024年10月，由首都医科大学附属北京地坛医院王雅杰教授团队牵头，联合国家蛋白质科学中心（北京）于晓波教授团队，在感染领域知名期刊，中科院大类医学1区Top杂志Journal of Infection（Q1区，IF：14.3）发表了题为：“Synergistic evolution: The dynamic adaptation of SARS-CoV-2 and human protective immunity in the real world”的研究性文章。
该研究利用基于磁珠的高通量蛋白质组学技术，通过对2020至2023年间感染不同新冠病毒变异株的患者血清样本进行分析，揭示了自然感染和疫苗接种引起的体液免疫特征，并阐明了在混合免疫压力下SARS-CoV-2的血清学分型，为深入理解群体免疫和病毒适应性进化提供了重要依据。
在真实世界中明确了SARS-CoV-2与人体保护性免疫之间的协同进化关系，这种进化经历三个不同的阶段：pre-Omicron时代、Omicron 至 XBB过渡时代，以及XBB时代。
基于NAbs特征，创新性提出真实世界感染中，SARS-CoV-2的三种主要血清型，即non-Omicron、Omicron和XBB血清型。
NAb水平的检测有助于识别SARS-CoV-2的感染，并与疾病进展相关
该研究共纳入1034名参与者，包括890名SARS-CoV-2感染者。在这些感染者中，女性405名，男性485名，中位年龄42.50岁。为了作为对照组并减少背景噪音的影响，另外收集了144份在COVID-19大流行之前采集的血液样本。研究根据SARS-CoV-2变异株的流行和个体感染时间，将参与者分为13个感染队列，包括11个初次感染队列和2个再感染队列。这些队列覆盖了COVID-19大流行的三个主要阶段：疫苗接种前期（2020年1月至12月）、疫苗接种推广期（2021年1月至2021年12月）和疫苗接种后期（2022年1月至2023年9月）（图1A）。
进行样本检测前，作者评估所建立的蛋白质组学技术的可重复性、特异性和灵敏度。实验组内和组间的差异分别为0.19%和0.89%（图1C）。ROC曲线展示检测技术平台在区分感染个体和未感染个体方面的卓越性能（AUC=0.8169）（图1D），并且对于特定变异株的感染也具有良好的区分能力（所有AUC值均大于0.8）（图1E）。
图1. 2020至2023年间感染个体血清样本中针对SARS-CoV-2的NAbs的定量分析
作者利用所有个体的NAbs数据绘制了累积分布的函数图，以描述NAbs在感染人群中的分布情况。如图2A所示，在感染的不同时期，作者观察到了保护性免疫的显著变化趋势。
总体来说，pre-Omicron时期的队列产生的NAb主要针对的是pre-Omicron毒株。随着时间的推移，NAbs的血清流行率逐渐转变为对Omicron毒株的特异性反应。相比之下，XBB时期的队列显示出主要针对XBB谱系毒株的NAbs反应（图2B）。
因此，在自然感染/疫苗接种诱导的免疫压力下，人类的免疫系统经历了显著的重构。这种重构导致了对Omicron谱系毒株的易感性降低，同时增强了对XBB谱系毒株的NAbs反应。基于这些发现，作者提出一个观点：人类的保护性免疫与SARS-CoV-2变异株共同进化，这种进化也经历三个不同的阶段：pre-Omicron时代、Omicron至 XBB过渡时代，以及XBB时代。
图2. COVID-19患者中NAb的概率分布
作者根据SARS-CoV-2变异株S蛋白的抗原性，对病毒进行了血清型分类，区分出pre-Omicron型、Omicron型和XBB型3种血清型（图3A-3C）。血清型I涵盖了本研究所包含的所有pre-Omicron毒株。Omciron及其亚谱系则根据其进化阶段，分别被归类为血清型II和血清型III。随着XBB时代的来临，XBB谱系毒株显著地聚类成一个单独的分支，这标志着一个与其它Omicron变异株截然不同的人类保护性免疫新阶段（图3C）。
基于这一血清型分类，作者进一步将真实世界的感染情况分为三个不同的组别（图3D）。通常来说，由pre-Omicron变异株感染产生的NAbs具有相对有限的中和范围，它们仅针对pre-Omicron变异毒株，而对Omicron谱系毒株的中和效果不佳。相比之下，第二组感染主要针对pre-XBB变异毒株。第三组则在中和XBB谱系毒株方面表现出更高的专门化，同时仍保持对pre-XBB变异株的交叉中和能力。
图3.
SARS-CoV-2变异株的免疫学分类
未接种疫苗的个体在感染XBB谱系毒株后，表现出对XBB的特异性中和反应，而对原始变异株的NAb反应相对较弱（图4A）。相比之下，突破性感染特别是三针疫苗接种后XBB和EG.5的突破性感染，能够显著增强NAb的交叉中和活性，引发出更强大和更广泛的免疫反应（图4B）。在XBB和EG.5突破性感染队列中，与仅接受两针疫苗的个体相比，接受三针疫苗的个体对XBB谱系毒株展现出更高比例的高NAb活性（中和效率>50%）。
此外，作者还评估了首次感染BA.5.2/BF.7毒株后再次感染XBB谱系的个体（图4C）。与既往研究结果一致，无论疫苗接种如何，重复感染Omicron系列毒株产生的NAbs对Omicron变异株的中和水平高于单一感染所产生的中和活性。XBB或EG.5再感染导致对高度免疫逃逸的XBB，XBB.1.5，XBB.1.9.1和EG.5.1变异株的中和作用大约增加了2倍。这表明，再次感染不同血清型的变异株可能扩大NAb反应的范围，并诱导出比单一Omicron感染所诱导的更为强大的体液免疫。
图4.COVID-19突破性感染或再感染患者的NAb反应
COVID-19患者在SARS-CoV-2感染后表现出不同的疾病严重程度。目前的证据表明，宿主免疫反应的失调可能在COVID-19的发病和进展中发挥作用。升高的中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、细胞因子IL-6和C反应蛋白（CRP）水平有助于识别严重的COVID-19病例。作者观察到疾病严重程度与NAb反应呈正相关。重症症状患者产生了最强大的NAb反应，而轻症患者表现出较低的NAb丰度（图5A）。
值得注意的是，严重疾病与随后体液免疫反应的幅度和广度增加有关。接下来，作者评估这些免疫学指标在区分非重症和重症COVID-19病例中的诊断价值（图5B）。在评估COVID-19严重程度时，NAbs的AUC值虽然在其他临床指标中并不是最高的（AUC为0.725，相比之下NLR、CRP和IL-6分别为0.792、0.767和0.648）。但使用逻辑回归分析结合这四个风险因素的联合诊断模型得出的AUC为0.856。
这些结果表明，NAb作为COVID-19严重度的可靠生物标志物，可以有效地与NLR以及血清中CRP和IL-6水平结合，以增强疾病急性期的诊断评估。
图5. COVID-19患者疾病严重程度与NAb反应的相关性
总之，本文利用一种高通量蛋白质组学技术，构建了真实世界中SARS-CoV-2感染人群保护性免疫景观，并研究从大流行开始至2023年期间感染人群对各种SARS-CoV-2变异株的交叉中和反应据我们了解，这是从疫情开始至目前为止最广泛的针对体液免疫进展的研究。
首都医科大学北京地坛医院检验科主任。主任医师、教授（首医、北大医学部）、博士研究生导师、美国波士顿大学访问学者。第一作者或通讯作者文章157篇，其中SCI文章39篇（IF：219.985），第1发明人授权专利24项，软件著作权7项，参编论著24部。获省级奖励5项，获2021年北京市科技奖二等奖。获第13届北京发明创新大赛铜奖，第17届北京发明创新大赛第7届创新人物巾帼英雄奖。作为首席科学家主持国家重点研发计划战略性国际科技创新合作重点专项，主持国家重点研发计划、国自然、首发重点专项、北京市自然、北京市科委、出国留学人员择优资助项目等三十余项课题。入选国之名医、北京市卫生健康委员会高层次公共卫生技术人才培养计划学科带头人、登峰计划、北京市科技新星、第九届北京优秀医师、第四届白求恩式好医生、第二届白求恩式检验人、北京市215工程和首届北京医学会优秀中青年医师等。
论文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163445324002445
第156期：郑磊教授：基于细胞外囊泡的生物学技术及治疗方法研究前沿
第155期：谢国明教授：智能分子诊断领域的创新二重奏！
第154期：孙奋勇教授：肿瘤发生发展机制及治疗策略研究前沿
第153期：孙奋勇教授：分子诊断创新技术研究前沿
第152期：李敏教授：肺炎克雷伯菌与金葡菌致病及耐药机制研究前沿
第151期：顾兵教授团队研发新技术，可实现超灵敏、广谱的病毒POCT检测
第150期：程伟教授：分子诊断技术新原理新方法及临床应用研究（二）
第149期：程伟教授：分子诊断技术新原理新方法及临床应用研究（一）
第148期：应斌武教授：肿瘤生物标志物及检测方法研究前沿
第147期：谢国明教授：DNA检测新策略，探索癌症早筛密码
第146期：应斌武教授：疾病分子诊断与电化学材料研究前沿
第145期：Interdisciplinary MEDICINE | 分子诊断前沿专题
第144期：王学锋教授：血友病、血栓病等血液系统疾病研究前沿
第143期：顾兵教授：Nature子刊一文揭示艰难梭菌感染新机制
第142期：谢国明教授：检验医学快速精准检测新方法与技术研究前沿
第141期：余方友教授：临床耐药菌研究前沿
第140期：顾兵教授最新研究，揭示我国城市人群幽门螺杆菌感染耐药新特征
第139期：曹炬教授：脓毒症生物标志物及治疗靶点研究前沿
第138期：Interdisciplinary MEDICINE | 智慧检验前沿专题
第137期：顾兵教授：一条试纸即可实现常见病原菌的快速高敏检测
第136期：欧启水教授：慢性乙型肝炎发病机制及生物标志物研究前沿
第135期：顾兵教授团队最新研究，有望从根本上解决细菌耐药难题！
第134期：南方医科大学珠江医院检验团队：肠道微生物与炎症、母婴相关研究前沿
第133期：南方医科大学珠江医院检验团队：肠道微生物与代谢性疾病及肿瘤研究前沿
第132期：郑磊教授：基于细胞外囊泡的生物学技术及治疗方法研究前沿
第131期：王小中教授：肿瘤治疗靶点及预后预测模型研究
第130期：王小中教授：白血病生物标志物及治疗靶点研究
第129期：卢志明教授：阿尔茨海默病致病机制及治疗靶点研究
第128期：陈鸣教授：纳米技术及生物传感器的临床应用研究（一）
第127期：周洲教授：心血管疾病诊断治疗靶点及方法研究
第126期：陈葳教授：LncRNA UCA1在膀胱癌中作用机制研究
第125期：王雅杰教授：新发突发传染病专题研究
第124期：卢志明教授：神经胶质瘤与前列腺癌致病机制及诊断治疗方法研究
第123期：张钧教授：乳腺癌与结直肠癌致病机制及治疗靶点研究
第122期：王雅杰教授：感染性疾病与肿瘤致病机制及生物标志物研究前沿
第121期：潘世扬教授：肿瘤标志物及病原微生物研究前沿
第120期：郭玮教授：肿瘤标志物及检测新技术研究前沿
第119期：关明教授：感染性疾病与肿瘤致病机制研究前沿
第118期：李敏教授：临床常见细菌感染及致病机制研究前沿
第117期：曹正教授：发现无症状分娩预测关键标志物
第116期：仁济医院李敏教授团队为细菌囊泡正名
第115期：智能检验：人工智能助力白血病流式细胞分析
第114期：张国军教授：神经系统疾病生物标志物筛选与新技术开发研究
第113期：刚刚，杨正林教授当选检验界首位中国科学院院士！
第112期：王小中教授：慢粒白血病与肿瘤临床生物标志物研究前沿
第111期：崔巍教授：肿瘤发生发展机制与检测靶点研究前沿
第110期：顾兵教授：病原微生物临床检测及治疗方法研究前沿
第109期：许建成教授：儿童生化指标参考区间研究前沿
第107期：丁世家教授：生物传感器在临床检验中的研究前沿
第106期：李冬教授：外泌体在肿瘤发生发展中的基础和临床研究
第105期：沈立松教授：肿瘤发病机制的基础和临床研究
第104期：李金明教授：临床分子诊断方法及质量控制研究前沿
第103期：孙奋勇教授：肿瘤发生发展机制研究前沿
第102期：李永哲教授：自身免疫性疾病生物标志物研究前沿
第101期：陈鸣教授：纳米技术及生物传感器用于临床检验诊断的研究
第100期：周洲教授：心血管疾病精准医学研究前沿
第99期：关明教授：肿瘤标志物的基础与临床研究前沿
第98期：孙自镛教授：结核分枝杆菌最佳实验诊断策略
第97期：曹炬教授：脓毒症生物标志物研究前沿
第96期：王辉教授：肺炎克雷伯菌流行致病研究前沿
第94期：应斌武教授：结核病流行诊断研究前沿
第93期：王琳教授：肿瘤治疗及脑卒中修复前沿
第92期：李敏教授：金黄色葡萄球菌流行致病研究前沿
第91期：罗阳教授：生物分子检测技术前沿
第89期：许文荣、张徐教授：胃癌专题
第88期：郑磊教授：肿瘤检测新技术
第87期：周宏伟教授：肠道微生物知多少
▲（上下滑动查看更多）
编辑：唐强虎 审校：方琪
