精准打击：原发性肝癌MDT指导下的个体化治疗方案

肝癌的治疗方法多，但患者总体5年生存率低。怎样根据患者的具体情况合理选择适当的治疗方法，提高患者的生存受益是最关键的重要问题。多学科会诊（MDT）即多学科协作，能将多学科的诊治优势强强联合，保障患者的最大利益，是目前肿瘤治疗的重要措施。近期，中国人民解放军总医院第五医学中心李文刚教授分享了原发性肝癌MDT指导下的个体化治疗。肝癌在线特将精华整理成文，以飨读者。

原发性肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的第三大原因。我国HCC的发病率和病死率均占全球的50%左右，五年生存率不到15%。HCC的治疗方法包括局部与全身（靶向、免疫、化疗）、根治与姑息治疗，这些治疗方法该如何选择需要MDT指导，使患者获得最大获益。

2007年，索拉非尼的问世为HCC的系统治疗拉开了序幕，成为晚期HCC的一线治疗方案。2017年，纳武利尤单抗被FDA批准用于HCC的二线治疗，从此HCC进入了免疫治疗的时代。此后，各种分子靶向药物及免疫检查点抑制剂不断出现，为中晚期HCC患者带来了更多治疗选择。那么这些药物的疗效如何呢？

索拉非尼：SHARP研究入组了602例HCC患者，其总生存期（OS）达到10.7个月，客观缓解率（ORR）为11.9%。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗：IMbrave150研究结果显示，其OS为24.0个月（中国），ORR为27.3%。

仑伐替尼：REFLECT研究显示，其OS为13.6个月，ORR为24.1%。

由此可见，在真实世界中这些一线治疗药物的ORR都不是很高，大部分患者并不能从中获益。

我国目前的HCC治疗现状是多种治疗方法并存，适应证存在重叠。例如，小肝癌既可以进行肝癌切除，也可以进行射频消融局部根治。HCC患者分布于不同临床科室，各个科室对适应证的掌握存在偏差，不同学科合作渠道和管理模式不同。此外，我国HCC患者大多存在肝炎、肝硬化的背景，患者肝功能代偿情况和门静脉高压症情况各不相同，总体疗效很难达到最佳。

虽然国内外许多指南都对HCC的治疗做出推荐意见，但这些指南侧重于从单一治疗角度进行推荐，对如何选择最佳适应人群以及何种情况的患者更需要联合治疗未做具体阐释，难以提供简便和全面的指导。因此，要求我们以患者利益为中心组成一个MDT团队，包含影像学、病理科、肿瘤内科、肝胆外科、肝病感染内科、介入科，根据患者病程，依据循证医学证据共同讨论。在临床实际应用过程中，需要MDT讨论后制定个体化决策。

1. 分期治疗的原则

中国肝癌分期（CNLC）将肝癌分为七个期，不同分期的患者预后存在差异，应根据肝癌的不同分期来选择合理的治疗方案，能根治的不姑息。即使是同一分期，也有不同情况，治疗方法不同预后也不同。

病例1：患者诊断为尾状叶肿瘤，直径2cm（图1），Child-pugh A级，PS评分0分。按照CNLC分为Ia期，BCLC指南分为极早期。可以进行根治性治疗，指南推荐的治疗方式包括手术切除、消融、移植。由于患者肿瘤位于尾状叶，手术和射频消融均有一定困难。外院予患者介入联合仑伐替尼治疗，2个月后患者肿瘤增大，于我院行根治性立体定向放射（SBRT）治疗，目前随诊2年无复发。

图1. 病例1患者CT

病例2：患者诊断为肝右叶巨块型肿瘤，直径16cm（图2），Child-pugh A级，PS评分0分。按照CNLC分为Ib期，BCLC指南分为早期。推荐方式包括手术切除、介入、消融、移植。由于患者肿瘤过大，手术和射频均有一定困难。外院予患者介入联合仑伐替尼和PD1抑制剂治疗，6个月后患者肿瘤增大，于我院行介入联合SBRT治疗，目前随诊5年，病灶坏死，逐渐缩小、吸收。

图2. 病例2患者CT

病例3：患者诊断为HCC伴有腹壁转移（图3），Child-pugh B级，PS评分1分。按照CNLC分为IIIb期，BCLC指南分为晚期。推荐方式包括全身系统治疗、介入、放疗。予患者放疗联合仑伐替尼治疗，目前患者症状改善。

图3. 病例3患者CT

病例4：患者诊断为HCC，5个病灶均小于3cm，肝脏左叶和肝脏右叶均有侵犯（图4），Child-pugh A级，PS评分0分。按照CNLC分为IIb期，BCLC指南分为进展期。推荐方式包括全身系统治疗、手术、介入。经MDT讨论后予患者SBRT联合射频消融和介入治疗，目前患者已经达到了局部根治的目标。

图4. 病例4患者CT

2. 遵循循证医学的原则

不同局部治疗方法之间的局部控制率、总生存期均有所不同，要根据循证医学证据选择治疗方案。在全身系统治疗中，靶向药物、免疫检查点抑制剂和化疗的有效率、总生存期均不同，要避免盲目应用“新技术、新方法、新药物”。目前应用较多的药物和方案的组合有T+A（PDL-1/贝伐）、“可乐组合（仑伐/PD-1）”、“双达（PD-1/贝伐）”、“双艾（PD-1/阿帕）。

3. 兼顾生存率和生存质量的原则

避免过度追求肿瘤治疗效果而损害患者生存质量，要积极处理治疗带来的不良反应，重视姑息和对症支持治疗。

4. 局部治疗与全身系统治疗并重的原则

全身系统治疗的迅速发展为中晚期肝癌患者带来新的希望，部分患者因此而获得了生存期的延长，但仍有大部分患者并未获益，而目前没有能够筛选潜在获益患者群体的生物学标志物。临床上存在对全身系统治疗期望值过高的现象，过于依赖小分子靶向药和免疫检查点抑制剂而忽视了局部治疗的重要性。因此，对于中晚期肝癌，只要肝功允许，能适合局部治疗的，一定要联合局部治疗比如介入（包括栓塞和肝动脉灌注化疗）、放疗，特别是合并门脉癌栓的患者。一方面，局部治疗可以缩小肿瘤，减少免疫细胞的“工作量”，另一方面，可以使部分对系统治疗不敏感的“冷肿瘤”变成敏感的“热肿瘤”。

5. 密切及时监测和评估疗效

1. 案例一

患者影像学显示肝S8、S5占位性病变，考虑肝癌。门脉右支、部分左支及主干血栓形成，肝中部静脉远瑞受累。诊断为原发性肝癌BCLC C期，CNLC IIIA期。MDT讨论后选用SBRT联合信迪利单抗和贝伐珠单抗治疗方案。

2022年8月23日行金标植入术。2022年8月29日针对肝脏肿瘤病灶行放射治疗，总剂量50Gy/10次。2022年9月7日输注信迪利单抗注射液（200mg Q3w）联合贝伐珠单抗注射液（7.5mg/kg Q3w），随后共输注4周期（2023-01-03）。2023-01-20自服中药，导致药物性肝损伤，后续药物中断。

患者治疗前后影像学对比如图5所示，患者肿瘤稳定，门脉癌栓基本吸收；甲胎蛋白（AFP）由治疗前的31675μg/L下降至2309μg/L；异常凝血酶原由1396μg/L下降至336μg/L。患者目前经保肝治疗后肝功能有所恢复，尚未继续开始系统治疗。

图5. MDT案例一患者治疗前后影像学对比

2. 案例二

患者影像学显示肝右叶及尾叶占位性病变，考虑肝癌。伴门脉主干及左右支、下腔静脉癌栓形成，考虑肝右静脉受累可能。右侧肾上腺结节，考虑转移，肝门区及腹股后多发淋巴结，不除外转移。诊断为原发性肝癌，肾上腺继发性恶性肿瘤，BCLC C期，CNLC IIIB期。经MDT讨论后选用SBRT联合PD-1加仑伐替尼治疗方案。

2021年8月25日输注信迪利单抗注射液（200mg Q3w）+口服仑伐替尼（8mg）。2021年9月2日行金标植入术。2021年9月9日-21日针对肝脏肿瘤及血管瘤栓病灶行放射治疗，总剂量45Gy/9次。后续继续信迪利单抗注射液（200mg Q3w）+口服仑伐替尼（8mg）。

患者治疗前后的影像学对比如图6所示，治疗后肿瘤明显缩小，门脉再通。AFP由治疗前的1397μg/L下降至正常水平。

图6. MDT案例二患者治疗前后影像学对比

3. 案例三

患者男性，45岁，2018年1月于我院就诊。腹部MRI显示肝左外叶占位性病变（8.4cm×6.2cm），考虑肝癌，门脉左支分支不除外受累及。

2018年2月1日行TACE治疗。2018年2月9日-16日行CK-SBRT治疗，剂量48Gy/8f。2018年4月24日复查腹部MRI显示肝左外叶占位性病变放疗后改变（病变约5.2cm），病灶明显缩小。2018年5月14日于外科行手术治疗，术式为左半肝切除术，胆囊切除术+腹腔粘连松解术。

术后病理结果为：（左半肝）肝细胞癌，中分化（GII-III）伴坏死形成，大小5×5×4cm，另见肝细胞癌伴胆管细胞癌分化结节，伴坏死形成，大小约2.5×1.5×1cm，脉管内癌栓形成，切缘未见癌组织，T2NXMX。背景肝组织可见病毒性肝炎肝硬化，乙型，活动期。2018年11月22日肝顶部出现新发活性病灶。2018年11月27日行射频消融治疗。治疗后随访至今，无肿瘤复发和转移。

肝病科或感染科医生需全程参与。病因治疗包括抗病毒、戒酒等；基础治疗包括保肝治疗、纠正低蛋白血症、营养支持。梗阻性黄疸者可进行胆道引流；腹水、上消化道出血、肝性脑病等肝硬化并发症的治疗与预防需要贯穿肝癌治疗的始终。

综上所述，肝癌的治疗需要包括影像、病理、外科、内科、肝病等多学科共同参与。应该根据病人的一般状况和肝功能，肿瘤的大小、数目、位置，经过MDT全面考虑后制定合理的个体化方案，兼顾局部治疗与系统治疗。此外，要严格保护肝脏功能，积极保肝、抗病毒以及良好的营养支持。

整理/肝癌在线 审校/李文刚教授