近年来，线粒体自噬因其在调节细胞能量代谢、维持细胞稳态以及参与多种疾病的发生发展中的关键作用而成为国家自然科学基金支持的研究热点，得到了众多关注。
什么是线粒体自噬？
在生物学上，线粒体自噬是细胞应对内外环境变化的一种保护机制。例如，当线粒体受到损伤，无法有效地进行呼吸作用时，未被移除的损伤线粒体可能会产生大量反应性氧化物（ROS），导致细胞应激和死亡。线粒体自噬能够识别这些功能失常的线粒体并将它们降解，从而维护细胞的能量平衡和减少氧化应激，这对于神经元等高度依赖于能量产生的细胞类型尤为重要。例如，帕金森病的研究中发现，特定基因（如PINK1和PARKIN）的突变会影响线粒体自噬的过程，导致线粒体功能紊乱和神经细胞的死亡。
细胞内的多种自噬过程
与疾病的关联及关注原因
神经退行性疾病：线粒体自噬与多种神经退行性疾病的发生发展有密切关联，如阿尔茨海默病、帕金森病等。这些疾病中，线粒体功能障碍和氧化应激被认为是关键病理过程。研究线粒体自噬在这些疾病中的作用，可能揭示新的治疗靶点。
肿瘤生物学：线粒体自噬在调节肿瘤细胞的代谢和生存中也起着重要作用。某些癌症细胞能够通过调节线粒体自噬来适应能量代谢的需求，促进肿瘤生长。因此，了解线粒体自噬如何在癌症中被调控，可能帮助开发针对癌症的新疗法。
心血管疾病：心脏是一个能量密集型器官，依赖于线粒体的正常功能来满足其高能量需求。线粒体自噬在心血管疾病中的作用，特别是在心肌缺血/再灌注损伤中，已成为研究焦点。研究表明，促进损伤线粒体的及时清除可以减轻心肌损伤，提供潜在的治疗策略。
通过深入理解线粒体自噬与疾病之间的联系，科研人员希望开发出新的诊断方法、预防策略和治疗手段，以对抗人类面临的多种疾病挑战。
接下来看今年几篇高分文献的研究：
CKLF induces microglial activation via triggering defective mitophagy and mitochondrial dysfunction
《Autophagy》（IF：13.3）
尽管微胶质细胞的激活是由趋化因子增加引起的，但线粒体自噬在这一过程中的作用尚不清楚。本研究旨在阐明微胶质细胞线粒体自噬在CKLF/CKLF1（趋化因子样因子1）诱导的微胶质细胞激活和神经炎症中的作用，以及CKLF处理后的潜在分子机制。研究确定，CKLF是大脑中的可诱导趋化因子，导致线粒体自噬标记物，如DNM1L、PINK1（PTEN诱导的假设激酶1）、PRKN和OPTN的增加，同时伴随着自噬体形成的增加，如通过BECN1和MAP1LC3B（微管相关蛋白1轻链3 beta）-II水平的提高所证明的。然而，SQSTM1，一个自噬底物，也通过CKLF处理积累，表明线粒体自噬流减少，线粒体自噬体积累。这些发现通过透射电镜和共聚焦显微镜得到了证实。我们研究中观察到的缺陷性线粒体自噬是由于溶酶体功能受损引起的，包括线粒体自噬体-溶酶体融合、溶酶体生成和酸化，导致在微胶质细胞中损伤的线粒体积累。进一步分析发现，药理学阻断或基因沉默线粒体自噬抑制了CKLF介导的微胶质细胞激活，如通过微胶质细胞标记物AIF1（异体炎症因子1）和促炎细胞因子mRNA（Tnf和Il6）的表达所证明的。最终，CKLF诱导的缺陷性线粒体自噬导致成年小鼠大脑中观察到的微胶质细胞激活。总之，CKLF诱导缺陷性线粒体自噬、微胶质细胞激活和炎症，为治疗神经炎症性疾病提供了一种可能的方法。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37908119/）2024-03
PA2G4/EBP1 ubiquitination by PRKN/PARKIN promotes mitophagy protecting neuron death in cerebral ischemia
《Autophagy》（IF：13.3）
大脑缺血会导致大量线粒体损伤，进而导致神经元死亡。通过线粒体自噬过程清除受损线粒体对于神经保护至关重要。我们在这里展示，在短暂的中大脑动脉阻塞早期，PA2G4/EBP1（增殖相关2G4）的水平显著增加，通过诱导脑缺血再灌注（IR）引起的线粒体自噬，从而防止了神经元死亡。特异性敲除Pa2g4的神经元增加了梗死体积，并且伴随着线粒体自噬功能受损和神经元损失加重，通过引入表达PA2G4/EBP1的腺相关病毒血清型2可以被拯救。我们确定在受损线粒体上，PA2G4/EBP1通过PRKN/PARKIN在赖氨酸376位点上被泛素化，并与受体蛋白SQSTM1/p62相互作用以诱导线粒体自噬。因此，此研究表明，脑缺血再灌注损伤后PA2G4/EBP1的泛素化促进了线粒体自噬的诱导，这可能与神经保护有关。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37712850/）2024-02
A mitophagy sensor PPTC7 controls BNIP3 and NIX degradation to regulate mitochondrial mass
《Molecular Cell》（IF：16.0）
BNIP3和NIX介导的线粒体自噬在调节线粒体质量方面起着至关重要的作用。细胞内BNIP3和NIX水平通过SCFFBXL4介导的泛素化严格控制，以防止过度的线粒体损失和致命性疾病。在这里，我们报告说，敲除PPTC7（一种线粒体基质蛋白）会过度激活BNIP3-/NIX介导的线粒体自噬，并导致围产期死亡，这种死亡通过在小鼠中敲除NIX得到挽救。在生化层面上，PPTC7前体被BNIP3和NIX捕获到线粒体外膜，在那里PPTC7构建了一个底物-PPTC7-SCFFBXL4整体复合体以降解BNIP3和NIX，形成一个稳态调节回路。PPTC7拥有一个异常弱的线粒体定位序列，以便于其在外膜上的保留和对线粒体自噬的控制。饥饿状态下，小鼠肝脏中PPPTC7表达上调以抑制线粒体自噬，这对于维持肝脏线粒体质量、生物能量学和糖异生至关重要。总的来说，PPTC7作为一个线粒体自噬感应器，整合稳态和生理信号来动态控制BNIP3和NIX的降解，从而维持线粒体质量和细胞内稳态。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38151018/）2024-01
Melatonin attenuates sepsis-induced acute kidney injury by promoting mitophagy through SIRT3-mediated TFAM deacetylation
《Autophagy》（IF：13.3）
越来越多的研究表明，褪黑素是SIRT3（sirtuin 3）的有效激动剂，并能有效保护线粒体，这表明褪黑素作为一种有前途的治疗药物，用于治疗脓毒症引起的急性肾损伤（SAKI）。在本研究中，我们首先纳入了48名脓毒症患者进行横断面分析，结果显示，血浆褪黑素水平与肾小管上皮细胞的线粒体损伤成反比，与脓毒症患者的急性肾损伤恢复成正比。我们进一步探讨了外源性褪黑素对SAKI及其机制的影响，研究了盲肠结扎和穿刺处理的小鼠动物模型，以及脂多糖（LPS）挑战的HK-2细胞的细胞模型。结果表明，褪黑素对SAKI进展的保护作用依赖于SIRT3的激活以及自噬流。在机制上，通过SIRT3对TFAM（线粒体转录因子A）-K154位点去乙酰化是褪黑素增强SAKI上的自噬流不可或缺的。总之，此研究揭示了褪黑素作为SIRT3激动剂的一种先前未被认识到的机制，对于治疗SAKI的患者持有希望。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651673/）2024-01
Mitophagy curtails cytosolic mtDNA-dependent activation of cGAS/STING inflammation during aging
《Nature Communications》（IF：16.6）
随着年龄的增长，大自噬作用会减少，这一变化被认为是衰老过程的一个标志。目前尚不清楚，是否随着年龄的增长，专一性自噬降解线粒体的过程——线粒体自噬——也会减少。在使用mito-QC报告鼠分析多个器官中的线粒体自噬时发现，老年鼠与年轻鼠相比，线粒体自噬要么增加要么不变。转录组分析显示，老年鼠的视网膜中I型干扰素反应显著上调，这与细胞质mtDNA水平的增加及cGAS/STING途径的激活相关联。关键的是，这些相同的变化也在来自老年捐献者的人类原代成纤维细胞中得到复制。在老年鼠中，用乌洛托品A药物诱导的线粒体自噬可以减弱cGAS/STING激活，并改善神经功能的恶化。这些发现指出，诱导线粒体自噬作为一种策略，可以减少与年龄相关的炎症并增加健康寿命。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38280852/）2024-01
综上所述，线粒体自噬是一种细胞内部的质量控制机制，通过识别并降解受损线粒体以维持细胞的能量平衡和减少氧化应激，对于多种细胞功能和疾病进展具有关键作用。研究该方向可从以下几个角度展开：
首先，探索影响线粒体自噬的关键分子和信号途径，如PINK1、PARKIN等基因的作用机制及其与线粒体损伤识别和自噬体形成的关系；
其次，研究线粒体自噬在神经退行性疾病、癌症、心血管疾病等多种疾病中的角色，揭示其如何影响疾病的发展和进程；
再次，通过模型动物和细胞实验，研究线粒体自噬与细胞死亡、炎症反应之间的相互作用，以及在细胞老化和衰老过程中的变化和作用；
最后，探索调节线粒体自噬的潜在治疗策略，如通过药物、基因编辑或分子调控手段激活或抑制线粒体自噬，为治疗相关疾病提供新的思路和方法。
仅用于文献解读和分享，不作为商业使用。版权归文章原作者所有，若有侵权请联系删除
2024年度国自然医学部50大科研热点的中标数统计如下：
如需思路设计，请联系Lion老师，扫码添加咨询
往期精彩文章
