39亿美元BD后续：艾伯维CD3/CD20双抗在中国申报上市

Epcoritamab是一种双特异性CD20导向的CD3 T细胞接合剂，利用丹麦生物技术公司Genmab的DuoBody^®技术平台创建，并由Genmab和艾伯维联合研发，是一种透明至微乳白色、无色至微黄色的溶液，装在单剂量小瓶中，剂量强度为4mg/0.8ml和48mg/0.8ml，用于皮下注射。

其中，Genmab的DuoBody^®技术平台旨在有针对性地引导细胞毒性T细胞，诱导针对特定类型靶细胞的免疫反应。该药物采用双重靶向策略，同时与T细胞表面表达的CD3受体和淋巴瘤细胞和健康B细胞表面表达的CD20结合。

截至目前，Genmab依靠以达雷妥尤单抗为主的若干全球销量TOP100重磅产品的销售分成，实现了每年数十亿美元的利润，并且这样的潜在明星单抗分子数目还在不断增加。目前已有8项使用了Genmab创新成果的疗法获得批准，约20项产品正在临床开发中。

Genmab是欧洲创新药license-out的鼻祖之一，在公司成立当年便与Amgen就IL-15抗体（AMG714）达成合作。经过25年的发展，Genmab现在的代表性技术平台包括DuoBody^®（双抗）、HexaBody^®（六抗）、DuoHexaBody^®和HexElect^®。各技术平台都建立在天然抗体生物学的基础上，旨在利用人类免疫系统的力量抗击各种疾病。

得益于这样的发展模式，Genmab和艾伯维签署合作开发协议可谓顺其自然。2020年，艾伯维与Genmab达成39亿美元合作，正式引进CD3/CD20双抗药物epcoritamab，以扩充肿瘤板块的管线竞争力。根据协议，艾伯维向Genmab支付7.5亿美元的前期付款，以及总额高达31.5亿美元的开发、注册和里程碑付款。Genmab获得epcoritamab在美国和日本以外市场的22-26%销售额分成。在合作宣布后，两家公司股价均处于上涨趋势。

艾伯维看中的，是Genmab公司独特的双特异性抗体药物开发平台——DuoBody^®，能够快速、稳定以及规模化生产的双特异性抗体。

已知人体的IgG（免疫球蛋白G）可分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四种亚型，IgG4约占5%，具有独特生物学特性。早期，Van der Neut Kolfschoten等人证实IgG4可在体内动态的进行重链交换, 又称 Fab臂交换(Fab-arm exchange，FAE), 可导致形成半抗体分子或者两个半抗体分子进一步形成双特异性抗体。在体外环境中，Fab臂交换也可以在添加如GSH等还原剂的情况下模拟出。那么，根据天然中存在的Fab臂交换这一现象，工程化双特异性抗体的开发则有望成为可能。

而这正是DuoBody^®技术平台的灵感来源，且平台的操作已经优化得相对简单，仅在两个IgG1抗体的Fc CH3区域分别引入K409R和F405L突变位点，混合两个目标抗体在氧化还原的环境下即可完成Fab-arm交换，即可形成双特异性抗体。

以下为具体步骤：

● 使用动物重组细胞系，分别产生两个IgG1抗体，并在每个抗体的第三恒定域中Fc CH3区域分别引入K409R和F405L突变位点；

● 根据回收和纯化的标准方法，对IgG1抗体处理并进行生产；

● 在特定的实验条件下，重组被混合处理过的抗体，产生高通量的IgG1双特异性抗体。

基于cFAE原理的DuoBody^®技术平台的优势已经很明显了。首先，两个抗体只需分别突变一个位点，所以工程化简单；其次，保留天然IgG1 Fc的功能（ADCC,CDC效应等），与天然的IgG1相似的半衰期和药代动力学以及原始抗原结合位点，具有与天然抗体相同的功能；在经济效益上，依托该平台开发的管线产品也具有适合大规模生产，纯度高、稳定性好的特点。

而Duobody^®技术平台本身除了可以用来制备双特异性抗体，同样可以用于开发基于Fc片段的双靶向融合蛋白等产品。

Epcoritamab正是基于Duobody^®技术平台开发的，其特点也在随后的临床试验中显示了出来。

2022年11月艾伯维宣布，FDA受理Epkinly的生物制品许可申请（BLA）并进行优先审查：用于治疗接受过2线或多线系统治疗的复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。EMA也在附近时间段受理了艾可瑞妥单抗的营销授权申请（MAA）：用于治疗接受过2线或多线系统治疗的R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，LBCL的一种主要亚型）成人患者。

Epcoritamab的监管申请基于先前公布的治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）EPCORE NHL-1 2期临床试验大细胞淋巴瘤（LBCL）扩展队列的初步结果。据悉，该研究队列包括157名复发/难治性LBCL患者，先前治疗的中位数为3线，总缓解率（ORR）为63%，完全缓解率（CR）为39%。基线特征包括：61%的患者对初始治疗无效，20%曾接受过自体干细胞移植（ASCT），39%接受过CAR-T细胞治疗（75%对CAR-T治疗无效）。

先前没有接受过CAR-T细胞治疗的患者中，ORR为69%、CR为42%；先前接受过CAR-T细胞治疗的患者中，ORR为54%、CR为34%。中位随访10.7个月，中位缓解持续时间（mDOR）估计为12个月；在达到CR的患者中，mDOR尚未达到，89%的患者在9个月时仍处于CR状态。

Epcoritamab的安全性与先前的研究结果一致。大多数治疗期间不良事件发生在治疗的前12周，并已得到解决。任何级别的最常见TEAE（发生率≥15%）包括细胞因子释放综合征（CRS，49.7%）、发热、疲劳、中性粒细胞减少症、腹泻、注射部位反应、恶心和贫血。最常见的3级或4级TEAE（≥5%）包括中性粒细胞减少（14.6%）、贫血、中性粒细胞计数减少和血小板减少。观察到的3级CRS为2.5%。未观察到4/5级CRS。

一年后，于2023年5月19日，艾伯维和Genmab共同宣布Epcoritamab的生物制剂许可申请（BLA）已获FDA批准，用于治疗接受二线或多线系统治疗后的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者。为FDA批准的首款应用于DLBCL领域的双抗产品，同时也是FDA批准的第2款CD3/CD20双抗。

此次的批准是基于关键的I/II期开放标签EPCORENHL-1。研究共分为三部分：剂量递增研究（I期）、剂量扩展研究和剂量优化研究（II期），旨在评估Epcoritamab治疗复发、进行性或难治性NHL患者的初步疗效和安全性。研究的主要疗效终点为客观缓解率（ORR），剂量扩展研究部分共招募了148例既往接受过中位3线治疗的CD20+DLBCL患者。Epkinly治疗的总缓解率为61%，完全缓解率为38%。在接受过大量预处理的复发或难治性DLBCL患者中，中位反应持续时间为15.6个月。

同年 9 月，Epcoritamab在日本获批上市，治疗滤泡性淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤、纵隔大 B 细胞淋巴瘤、大 B 细胞淋巴瘤（三线）、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，并于同月获得欧盟 EMA 批准，治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（三线）。到2023年底，上市仅6个月的Epkinly为艾伯维贡献了3100万美元的销售额。据艾伯维财报，2024 上半年，Epkinly的全球销售额已达6300万美元，随着新适应症的拓展，Epcoritamab在2024年销售额突破1亿美元理应不是问题。

2024年9月19日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，艾伯维在国内登记一项 Ⅲ 期临床试验，以在既往未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤受试者中，评估Epcoritamab +利妥昔单抗和来那度胺对比化学免疫疗法的安全性和有效性。

图片源自Insight 数据库

此前，艾伯维和 Genmab 已在国内启动三项Epcoritamab的3期临床，分别为： 皮下注射 Epcoritamab 联合 R-CHOP 治疗新诊断的弥漫大 B 细胞淋巴瘤（CTR20231626，EPCORE DLBCL-2），对照组为 R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸多柔比星、长春新碱和泼尼松）；Epcoritamab 治疗复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者，对照组为研究者选择的化疗（CTR20221558）；皮下注射 Epcoritamab 联合利妥昔单抗和来那度胺治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（CTR20230864，EPCORE™ FL-1），对照组为利妥昔单抗和来那度胺（R2）。

当前，全球共有4款CD3/CD20双抗获批上市，包括艾可瑞妥单抗（即Epcoritamab）、莫妥珠单抗（罗氏/渤健）、格菲妥单抗（罗氏）和Odronextamab（再生元）。其中，莫妥珠单抗最早（2022年6月）获批上市。在国内，目前仅有罗氏的格罗菲妥单抗获批上市，治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（三线）。

比肩CAR-T疗法的临床疗效，令CD20/CD3双抗很快成为国内外制药巨头布局血液肿瘤双抗的一大重点方向。

其中，无论国内外，罗氏都是第一个将CD20/CD3双抗药物推向市场的公司。而紧追不舍Genmab/艾伯维，则在产品的给药方式层面下足功夫。Epcoritamab与罗氏的两款CD20/CD3双抗最主要的区别在于给药方式，前者为皮下注射，具有更好的临床便利优势。不过，罗氏同样在开发Lunsumio皮下制剂。

本土布局者也不甘落后：嘉和生物、正大天晴、君实生物等CD20/CD3双抗都处在临床阶段。CD20/CD3赛道竞争已进入白热化，后来者要从竞争中杀出一条路，需要更具说服力的临床数据、更具差异化的优势，才能够对已上市的产品构成实质挑战。