10月28日，分子胶企业Monte Rosa Therapeutics宣布，与诺华达成全球独家开发和商业化许可协议，以推进靶向VAV1的分子胶降解剂（MGD）的开发，包括在研疗法MRT-6160。根据协议条款，诺华已同意向 Monte Rosa 支付 1.5 亿美元预付款。从 Ⅱ 期研究开始，Monte Rosa 还有资格获得高达 21 亿美元的开发、监管和销售里程碑付款，以及美国以外净销售额的分级特许权使用费（总计22.5亿美元，约合人民币160.45亿元）。 根据协议条款，诺华将获得MRT-6160及其他靶向VAV1的分子胶蛋白降解剂的全球独家开发、制造和商业化权利，并负责从Ⅱ期临床试验开始的所有临床开发和商业化工作。Monte Rosa将负责完成正在进行的Ⅰ期临床研究，以及共同资助任何 Ⅲ 期临床开发，并将分享与 MRT-6160 在美国制造和商业化相关的任何利润和损失。
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让MNC掏43亿美元的明星企业
人类的许多疾病都与细胞内蛋白质功能异常有关。目前，药理学上治疗这些疾病的主要手段是小分子抑制剂。然而，抑制剂可利用的蛋白质靶点数量有限，仅限于那些具有明确结合口袋的蛋白质（占比约20%）。其余的蛋白质由于缺少这种结合口袋，被传统小分子认为是不可成药的。 靶向蛋白降解疗法不需要与影响蛋白活性的位点紧密结合就可以发挥作用，可以让“不可成药”的蛋白质能够成为新的药物靶点。同时，靶向蛋白降解疗法可以持续诱导致病蛋白快速、高效降解，大大抑制靶点蛋白耐药性的产生。 目前最为热门的两种靶向蛋白降解疗法分别是蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶降解剂（MGD）。二者均通过泛素-蛋白酶体途径介导靶蛋白降解，但二者分子设计及作用机制存在显著不同。 Monte Rosa认为分子胶降解剂与PROTAC相比更具优势，因此聚焦分子胶降解剂的研发，致力于治疗免疫学、炎症、神经和遗传等疾病。该公司成立于2018年，总部位于瑞士巴塞尔，由英国癌症研究所的Raj Chopra教授和Ian Collins教授以及Versant Ventures（一家医疗风险投资公司）创立。学术联合创始人Rajesh Chopra和Ian Collins是分子胶降解剂领域的先驱。 Monte Rosa开发了一个专有的蛋白质降解平台QuEEN（Quantitative and Engineered Elimination of Neosubstrates），能够快速识别蛋白质靶标和分子胶降解剂。该平台通过Degron encyclopedia、Proprietary MGD library和Glueomics toolbox这3个关键部分，可持续扩展新底物的范围，并将新底物募集到额外的E3连接酶，试图寻找更多与治疗相关的蛋白质，带入可药化靶标的领域，针对以往被认为不可成药或缺乏药物的靶点提供治疗方案。 基于该平台，Monte Rosa目前已布局有八条产品管线，并先后获得罗氏和诺华的认可。 2023年10月，Monte Rosa与罗氏达成战略合作和授权合作，以针对之前被认为不可成药的癌症和神经系统疾病靶点发现和开发分子胶降解剂。根据协议条款，Monte Rosa将获得5000万美元首付款，并有资格获得可能超过20亿美元的临床前、临床、商业化和销售里程碑付款，以及分层特许权使用费。时隔一年，Monte Rosa又获得了头部MNC的认可，两次合作金额累计约43亿美元。Monte Rosa已成为MNC眼中的当红“分子胶明星”。 此次与诺华交易的重点管线MRT-6160， 目前正在健康志愿者中进行一项单次递增剂量 (SAD)/多次递增剂量 （MAD）的Ⅰ期临床试验，用于治疗免疫介导的疾病。MRT-6160 是一种有效、高选择性且口服生物可利用的 VAV1 降解剂，VAV1 是 T 细胞和 B 细胞受体下游的关键信号蛋白。临床前研究表明，该药物能够深度降解VAV1，从而显著降低与免疫介导疾病相关的细胞因子水平，同时对其他蛋白质没有可检测到的影响。 在临床前模型中，MRT-6160显示出可喜的活性，具有潜力成为多种免疫介导疾病的治疗选择，包括多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病和皮肤病。目前MRT-6160的I期SAD/MAD研究正在进行，临床数据预计于2025年第一季度获得。
