ESMO大咖点评丨王嘉教授：降阶小奏鸣曲WSG-ADAPT TP-II迎来生存数据新篇章

西德研究组（WSG）的ADAPT系列伞型研究中，ADAPT TP和ADAPT TP-II是针对早期三阳性乳腺癌（eTPBC）患者进行的降阶梯研究。意义在于运用新辅助平台找到eTPBC中可以安全豁免化疗的人群的特征。值得关注的是，ADAPT TP-II研究是首个针对eTPBC，将内分泌治疗（ET）+曲妥珠单抗（T）+帕妥珠单抗（P）与基于化疗（CT）的方案进行前瞻性生存比较的研究。至此，WSG ADAPT HER2+/HR-、ADAPT TP等三支ADAPT研究均已公布5年生存结局。三项研究得出相似结果，即当患者接受靶向或靶向联合内分泌治疗的新辅助方案时，若取得pCR，即便辅助阶段不再追加化疗，也可取得很好的生存结局。

（新）辅助CT+T+P方案（18~24周）被视为所有HER2阳性EBC患者的标准治疗方案，且不论HR状态如何。四年前的ASCO大会上，WSG-ADAPT研究组的格鲁兹教授曾经公布ADAPT TP-II研究初步结果：尽管在未经选择的高度异质性HR+/HER2+疾病患者中，不含CT的抗HER2联合治疗（例如联合ET）与较低的病理完全缓解（pCR）率相关[（例如TP-II-pCR率：12周ET vs. 紫杉醇（Pac）+T+P：23.7% vs. 56%]，但在经过选择的亚组中观察到较好的安全性和有前景的疗效。

此外，在WSG-ADAPT HR-/HER2+试验中，新辅助治疗12xPac+T+P与良好的生存结局相关。

然而，目前尚无前瞻性研究对ET+T+P方案与降阶梯CT方案治疗HR+/HER2+ EBC的远期生存进行比较。

WSG-TP-II是一项前瞻性、多中心、随机2期试验，该试验将经中心确认的HR+/HER2+（ER和/或PR>1%）EBC（临床分期I~III期）患者随机分组，分别接受12周新辅助标准ET+T+P和Pac q1w+T+P治疗，之后接受标准ET（至少5年）+T+P治疗1年（+/-辅助CT）。我们建议所有pCR患者（主要终点）不再接受进一步的辅助CT。次要终点为无事件生存期（EFS）、无侵袭性疾病生存期（iDFS）、无远处疾病生存期和总生存期（OS）。

207例患者（55%为绝经后，58%为cT2-4, 28%为cN+）被1:1随机分配（ET/CT：n=100/107）。

中位随访60个月后，ET组和CT+T+P组的5年EFS率分别为92.1%和94.8%（HR=1.29, 95% CI：0.26～2.32, P=0.65；在13例EFS事件中，在ET组vs. CT组中，仅1例vs. 4例的首次事件为远处复发或死亡）。5年OS率分别为100%和97.9%。多因素分析显示，只有临床腋窝淋巴结转移（cN+）状态与更差的EFS显著相关。在我们的研究中，pCR后的额外CT与任何显著的生存影响无关。

在eTPBC患者中，如果接受新辅助ET或Pac（均为12周）+T+P治疗，随后接受pCR指导的辅助CT和辅助T+P+ET治疗，其生存结局特别好。高效的HER2靶向治疗为eTPBC的CT安全降级提供了机会，至少在达到早期pCR的患者中是这样。

WSG-TP-II研究有以下几个特点：1. 术前短疗程（4周期/12周）的窗口观察期即可取得很好的pCR和生存结局；2. 根据主要研究终点术后pCR与否，决定完全豁免化疗或补全化疗（靶向治疗TP组合延续至1年，内分泌治疗至少5年）是可行的，换言之，短程观察窗所得到的药物敏感信息可以有效地指导辅助用药方案；3. 入组患者中II-III期占比一半以上，即中高危者；4. 将生存时间作为观察的次要终点；5. 基线腋窝淋巴结负荷是唯一与不良生存相关的预测因子而非新辅助治疗的方案。

对于eTPBC患者，能否实现靶向联合内分泌治疗替代细胞毒性药物是近几年研究的热点课题。尚未明了的问题包括：1. 选择何种基因背景特征的eTPBC 患者豁免化疗；2. 何为可靠的（极）早期疗效评价生物标记物；3. 术前最佳靶向用药的治疗周期数；4. 术前是否还有根据早期药物疗效调整治疗方案的机会；5. 术后pCR者完全豁免化疗是否影响长期生存；6. 术后non-pCR者辅助强化方案如何选择？强靶向（T-DM1）还是强内分泌（CDK4/6抑制剂）治疗？还是两个方向都需要加强？

PerELISA研究的妙处在于决定是否联合化疗之前，先给予2周的来曲唑治疗，根据Ki67的变化判断内分泌治疗的反应，后续再采取不同的治疗方案，选择那些内分泌反应型的患者入双靶联合内分泌治疗的亚组治疗臂。这样，在术前即可以观察到肿瘤对单独内分泌治疗的敏感性。该研究结果发现在无细胞毒性药物的情况下仍取得了较高的客观缓解率，特别是在PAM50分型HER2E亚组中，pCR率高达45%。

HER2DX pCR评分和HER2DX ERBB2评分与经过2周来曲唑治疗后根据Ki67基线反应选择的患者新辅助曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）＋来曲唑（去化疗）治疗后获得pCR的概率正相关。而PAMELA研究提示PAM50本质分型能够预测HR+/HER2+内分泌联合靶向治疗的疗效，PerELISA研究也发现PAM50本质分型与疗效相关，可能有利于治疗选择。但遗憾的是，PerELISA研究到目前为止没有相关生存数据公布。

TBCRC023研究发现在拉帕替尼（Lap）与曲妥珠单抗的双靶联合内分泌治疗的实验组中术前给予24周治疗的pCR率显著高于12周（33% vs 9%）。大胆设想，WSG-TP-II研究若再设一实验组HP+ET术前完成24周，pCR率又会怎样？这一组可能会得到更高的pCR率，从而相应增加可能豁免化疗的人数。

△ TBCRC023研究数据

PHERGain研究则是通过18F-FDG PET/CT评估新辅助HP+ET对HER2+EBC的早期疗效，2周期后若缓解则继续此方案完成术前共8周期HP+ET，若未缓解换用TCHPx6周期，术后pCR者则完全豁免化疗，行HP+ET治疗，若non-pCR，补充TCHPx6周期，因此，该试验设计是用两次机会根据药物敏感性调整治疗方案，并且通过其结果来调整策略进行CT降阶梯，可贵的是该研究在2023年ASCO大会上公布了次要研究终点，中位随访43.3个月后，ITT人群的3年iDFS率为95.4%，达到了次要研究终点。

这说明这种创新性的早期疗效评估可以使约三分之一的患者免去化疗之苦。与这次的ADAPT TP-II研究结果是一致的。随后的计划外探索性分析显示HER2DX pCR评分作为连续变量和分类变量与pCR显著相关。

尽管ADAPT TP-II研究的新辅助方案与目前临床实践指南推荐的方案差别很大，且存在多个局限性包括：入组患者样本量少且无更精细的分型；新辅助治疗只有4周期（12周）疗程；没有经术前疗效预测调整方案的设计；靶向联合内分泌组pCR者实际豁免化疗人数较靶向化疗组低（13/23：47/57）；曲帕双靶新辅助后残余病灶者辅助强化未选择T-DM1；生存观察时间只有5年等。但不要忘了，这是一系列开创“概念性变革”的研究。我们从ADAPT和PHERGain的生存数据上有理由相信，对于特定的eTPBC患者的去化疗方案是可行的，未来其发展速度缓急应该是取决于异质性基因组学和药物敏感性影像组学研究的发展情况。