随着介入治疗技术的优化，以及靶向和免疫治疗等新型药物的研发，介入联合药物治疗有了更多的应用场景，可涵盖术后辅助治疗、中期治疗和晚期治疗。在近日举行的2024年CSCO大会上，中山大学肿瘤防治中心赵明教授在接受《肿瘤瞭望》和《国际肝病》的采访中，与我们分享了肝癌介入联合治疗的研究进展，包括介入联合治疗的理论基础、优势人群筛选，以及该中心在介入联合治疗领域的研究探索。
01
请您介绍一下TACE等介入治疗联合药物全身治疗的理论基础？
赵明教授：介入联合药物治疗在肝癌治疗中的优点主要体现在哪些方面呢？首先，介入治疗，如经肝动脉化疗栓塞术（TACE），是中期肝癌的标准治疗手段；而药物治疗则更多应用于晚期肝癌的解救治疗或早期肝癌的辅助治疗。当介入联合免疫治疗手段相结合时，理论上是“1+1”的疗效叠加。临床上，大家普遍关注的问题是联合能否实现“1＋1＞2”的效果。在联合应用的过程中，如果能够适当减少药物剂量和TACE的次数，而达到既往单独多次TACE治疗的效果，进一步减少不良反应和提高患者生活质量，我认为这样的联合治疗模式也是值得肯定的。
联合治疗旨在提升治疗效果并增强安全性。我们需要更深入地理解联合治疗的分子机制，比如抗血管生成的靶向治疗有利于“重塑”血管从而改善血管介入治疗效果，而介入治疗有可能增加局部免疫细胞浸润从而提高免疫治疗效果，二者可能具有协同作用。临床中，有些肿瘤的血供丰富且包膜完整，对TACE治疗反应较好，联合药物全身治疗几乎可以达到根治效果。然而，单纯药物治疗可能面临原发性或继发性耐药的问题，部分病例治疗效果不佳，此时，局部介入治疗显得尤为重要。但介入治疗也有其局限性，如肝癌已出现肝外或多器官转移时，需结合药物治疗进行全身控制。特别是对于肝内肿瘤负荷大且可能合并肝外转移的患者，通过局部控制肝内病灶与全身药物治疗相结合，能更有效地控制肿瘤，延长患者生存期。
综上所述，介入联合药物治疗的基础在于二者可以优势互补，通过发挥各自特长，达到更好的肿瘤治疗效果。这是我对于联合治疗必要性的理解。
02
您认为在晚期肝癌患者中，应该如何筛选出适合介入联合药物治疗的优势人群？
赵明教授：介入联合治疗的优势人群是肝癌治疗讨论的一个极其重要的议题。这次CSCO大会上我们也深入讨论了这一话题。鉴于晚期肝癌分类的多样性，我们首先需要明确晚期肝癌的定义。晚期肝癌常表现为血管侵犯、肝外转移等，同时也要考虑患者的体能状态和肝功能情况，IV期肝癌为PS 3—4分或肝功能C级，无论肿瘤大小及侵犯、转移情况，这类症状严重的患者属于终末期肝癌。
针对不同类型的晚期肝癌，治疗方案需个体化制定。对于血管侵犯的病例，若癌栓局限于或累及门静脉二级分支（Vp1或Vp2），TACE治疗即有效。然而，若癌栓累及门静脉一级分支或主干等大血管（Vp3或Vp4），TACE介入治疗难度显著增加，此时应考虑HAIC（肝动脉灌注化疗）作为主要的治疗手段。我们团队发表于JCO杂志的III期FOHAIC-1研究显示，HAIC-FOLFOX用于不可切除大肝癌伴大血管癌栓患者的晚期一线治疗，相较于TACE治疗可显著改善PFS和OS。与此同时，我们基于该研究开发构建出的HAIC-FO疗效预测模型（由15个基因组成）能够较好地预测出HAIC治疗的优势人群。
对于经过手术治疗后仅出现肝外转移的患者，由于肝内无病灶，这类情况更适合系统治疗。而对于肝内同时存在病灶且伴有肝外转移的患者，则需根据肿瘤负荷来决定是否联合局部治疗。因此，在肝癌治疗中，若病灶主要局限于肝内，局部治疗手段如TACE、HAIC或钇90治疗等应被优先考虑，以实现有效控制。
若患者已出现肝外转移，病灶负荷大，且不适合介入治疗时，药物治疗则成为主要选择。在临床实践中，手术后或局部治疗后的患者复发并出现全身转移时，系统治疗的重要性更加凸显。
为此，我们提倡对肝癌进行分层治疗。对于晚期肝内肿瘤负荷较低，如Vp1、Vp2级的患者可优先考虑局部治疗手段（包括结合放疗等）。若患者出现Vp3、Vp4级大血管侵犯或肝内肿瘤负荷大但肝功能良好的情况，则可选用HAIC治疗，并在条件允许下联合系统治疗。对于既有大血管侵犯又伴有高肿瘤负荷且体能状况差的患者，则需采取积极的支持治疗措施。
综上所述，针对肝癌患者的治疗应充分考虑患者具体情况，合理选用局部治疗手段与系统治疗相结合的方法，以提高晚期肝癌患者的生存率和生活质量。
03
近期有不少肝癌介入联合药物治疗的研究突破，贵中心在这个领域也有很多研究探索，能否与我们分享一下？
赵明教授：我们中心的肝癌患者数量较多，我们在诊疗过程中积极投身于全国乃至国际的多中心研究之中。对于中期肝癌，目前较为普遍的是采用TACE联合多种靶向免疫治疗的策略，如LEAP-012、EMERALD-1等III期研究。从现有研究结果来看，许多患者通过这种联合治疗方式，不仅减少了局部治疗的次数，而且通过免疫治疗、抗血管生成靶向治疗的联合应用，显著延长了PFS。我们中心参与的多项多中心研究，包括最近ASCO、ESMO公布的结果，均显示整体疗效良好，特别是患者的PFS得到了有效延长，这对我们来说意义重大。
此外，我们开展了一些研究者发起的研究，如正在进行的DurHope研究，其结果即将揭晓。该研究针对Vp3（20%）或Vp4（80%）级癌栓的晚期肝癌患者，采用HAIC-FOLFOX联合度伐利尤单抗作为一线治疗，取得了令人鼓舞的客观缓解率（ORR）和PFS、OS数据，进一步证明了该领域的广阔探索空间。同时，我们还针对局部治疗后复发的问题，以及如何提高患者生活质量，进行了FOLFOX方案等有效探索。此外，还有一些双特异抗体以及一些正处于I/II期临床试验的新型药物，相关研究正在如火如荼地开展，也有望成为介入治疗的联合方案。
我相信这些新研究的推广与应用，必将推动我们在临床上取得更多新发现，为临床决策提供有力支持，从而更好地服务于患者，提升治疗效果。
专家简介
赵明 教授
（来源：《国际肝病》编辑部）
声 明
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