编者按：2024年10月17-19日，全球肝癌领域的专家学者们齐聚加拿大·多伦多，共同见证第18届国际肝癌协会（ILCA）年会的召开。会上，我国复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭教授、杨欣荣教授团队的两项重要研究成果备受瞩目。针对肝细胞癌（HCC），团队探索了索拉非尼与特瑞普利单抗（PD-1抗体）的联合应用，实现了50%的客观反应率，并使23.3%患者由不可切除肿瘤转变为可切除。同时，另一项研究聚焦于安罗替尼与信迪利单抗（另一种PD-1抗体）的联合疗法，在不可切除胆管细胞癌（ICC）的治疗中取得了42.9%的整体客观治疗反应率，相较于传统化疗方案，疗效提升了近20%。这两项研究不仅展现了免疫联合靶向疗法在HCC和ICC治疗中的巨大潜力，还为患者带来了新的治疗希望和长期生存可能。《肿瘤瞭望》及《国际肝病》在加拿大ILCA大会现场特邀杨欣荣教授为我们带来这两项研究的精彩解读。
杨欣荣教授团队在ILCA现场
杨教授您好，您在本届ILCA大会上共有两项研究被大会收录为壁报交流。能否请您为我们分别介绍一下这两项研究的主要情况及研究结果？
杨欣荣教授：在本次ILCA年会上，我们团队荣幸地呈现了两项重要的研究成果。一项研究（大会摘要号：P-126）聚焦于索拉非尼与特瑞普利单抗（一种PD-1抗体）的联合应用，在肝细胞肝癌的II期临床试验中展现了显著疗效。针对不可切除的肝癌患者，特别是那些处于一线治疗阶段的患者，我们的治疗方案实现了50%的治疗反应率，更为振奋人心的是，约有20%的患者在治疗后，其原本不可切除的肿瘤转变为可切除状态，为后续治疗开辟了新的可能。
研究二
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另一项研究（大会摘要号：P-125）我们探索了安罗替尼与信迪利单抗（另一种PD-1抗体）的联合疗法在不可切除胆管细胞癌的疗效，这项II期临床试验中同样取得了令人瞩目的成效。这一组合疗法实现了超过40%的整体治疗反应率，相较于传统化疗药物在胆管细胞癌中的表现，有了显著提升。值得注意的是，以往基于化疗的不可切除胆管细胞癌治疗，其有效率仅徘徊在15%-20%，而本次研究的疗效提升了近20个百分点，无疑是临床治疗上的一大突破。
研究一
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目前，免疫治疗联合化疗是治疗ICC的一种常见策略。您如何看无化疗方案在ICC治疗中的应用前景？
杨欣荣教授：晚期胆管细胞癌是一种恶性程度极高的肿瘤，其5年总体生存率不足5%。传统的一线治疗方案是铂类与吉西他滨的联合用药，尽管在不可切除的胆管癌中展现出一定疗效，但中位生存期仍仅限于8-10个月。
为了寻求更有效的治疗方法，我们开展了这项研究，探索了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与PD-1免疫治疗药物的联合应用。这一新方案相较于传统化疗，在提升疗效方面取得了显著进步，患者的整体治疗响应率提高了约20%。
化疗在临床上常伴随较多的副作用，其中神经毒性、骨髓抑制尤为突出，导致许多患者无法长期坚持治疗。鉴于此，我们的研究聚焦于去化疗方案，采用PD-1抑制剂与TKI药物的组合，旨在使部分患者能够实现长期治疗，同时降低副作用。相较于化疗，该方案引起骨髓抑制较少，且患者不会遭受神经毒性的困扰，因此更多肿瘤患者能够耐受并长期坚持治疗，从而有望提升总体生存率。
展望未来，随着去化疗系统治疗方案在胆管癌治疗中的应用日益广泛，我们相信，如果未来进一步开展III期临床研究能够证实本项研究的结果，这一新疗法将成为胆管癌治疗领域中的另一项重要工具。
在ICC的治疗中，是否有特定的生物标志物可以预测患者对信迪利单抗联合安罗替尼治疗的反应？如何利用这些生物标志物来指导患者的个性化治疗？
杨欣荣教授：目前，胆管癌在肿瘤免疫治疗领域内仍缺乏一个高效的治疗方案，寻找有效的生物标志物（或称“靶点”）成为当前临床研究的热点。我们也在积极探索之中，特别是在疗效监测方面，寻找可靠的生物标志物显得尤为重要。目前，虽然像肿瘤标志物、基于液体活检的循环肿瘤DNA（ctDNA）等被提出作为潜在的疗效监测靶标，但临床上真正可应用的标志物仍十分有限。
在我们的临床探索过程中，我们收集了患者的血清学标本以及肿瘤组织标本，以进行深入的研究。通过单细胞测序技术，我们在这方面取得了一定的进展。我们发现，有一组特定的免疫细胞能够很好地预测PD-1抗体联合TKI治疗的应答效果。这一发现也为我们未来的研究提供了新的方向。
相信随着研究的不断深入，我们有望在未来发现更多有效的生物标志物。这些标志物的发现不仅将为我们提供更精准的疗效监测手段，还有可能为胆管癌的免疫治疗带来新的突破。我们将继续致力于这一领域的研究，以期为患者带来更好的治疗选择和更高的生存质量。
尽管特瑞普利单抗联合索拉非尼在肝细胞癌治疗中表现出良好的疗效，但不良反应仍然是一个需要关注的问题。未来是否考虑进一步优化联合治疗方案，以提高患者的生活质量和治疗依从性？
杨欣荣教授：特瑞普利单抗作为一种前沿的免疫治疗药物，与经典靶向药物索拉非尼的联手，在肝癌治疗领域内展现了非凡的疗效突破。索拉非尼，作为肝癌靶向治疗领域的先驱，但其历史上单独使用的响应率仅徘徊在3%-5%之间。然而，在我们的创新研究中，通过巧妙地融入特瑞普利单抗，我们惊喜地发现响应率飙升至近50%，这一成就无疑是肝癌治疗史上的一个里程碑式飞跃。
尽管这一联合疗法为肝癌患者带来了新的希望，但我们也必须正视其伴随的副作用。在临床实践中，我们观察到了一系列免疫反应相关的不良反应，包括肺炎、皮疹、重度高血压以及腹泻等，这些都需要我们医疗团队保持高度警惕。这些治疗相关的副作用，不仅可能缩短患者使用靶向药和免疫治疗药的时间，更可能导致部分患者不得不中断治疗，甚至引发一系列严重的并发症，极端情况下可能危及患者的生命安全。尽管在我们的严谨临床研究中，并未发生导致患者死亡的严重治疗相关不良事件（SAE），但1-3级的并发症仍时有出现，不容忽视。
因此，展望未来，我们在临床实践中需更加细致地关注患者的并发症情况，积极采取科学有效的预防措施，确保患者能够顺利完成足够的疗程和剂量，从而最大化地提升整体治疗效果，为肝癌患者带来更加光明的未来。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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