豫见生殖 | 多囊卵巢综合征患者首次促排，延长LE方案优于常规LE方案吗？
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2024-10-14 17:50
北京
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近年来，国内外生殖医学领域学术研究十分活跃，而阅读文献是临床医生的必修课，也是了解前沿知识的重要途径。为使各位同道更好地理解生殖医学相关文献的创新点和主体思想，妇产医典携手郑州大学第三附属医院生殖健康医院管一春教授团队推出【豫见生殖】学术专栏，定期翻译整理国内外生殖医学领域的研究进展，拎出文献研究最核心内容，精准发力，帮助大家快速了解并掌握文献精粹。
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排卵功能障碍是多囊卵巢综合征（PCOS）患者不孕的主要原因，来曲唑（LE）已经成为最常用的口服促排卵药物。然而，在接受单独LE诱导排卵治疗中，仍有一定比例的无应答患者，这些患者使用常规的5天LE方案无法达到排卵，称为“LE抵抗”。外源性促性腺激素是无应答患者中最常用的药物，但其会增加多卵泡发育、后续周期取消、重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）和多胎妊娠的风险。
本研究团队首先提出了一种逐步延长LE治疗持续时间的方法，以诱导PCOS患者的卵泡生长，既往数据显示：69例LE耐药患者中，48例（69.57%）在LE 5 mg/d治疗7天后排卵，另有16例（23.19%）患者在接受另一个10天治疗后排卵。由于延长LE方案的促排卵效果是令人信服的，因此，设计了这项前瞻性随机对照研究，以评估在首次促排的PCOS患者中，延长的LE方案是否优于传统的LE方案。
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2021年1月至2022年10月，上海市第一妇婴医院148例首次接受LE促排卵周期的PCOS女性患者。①纳入标准：（i）根据鹿特丹标准（鹿特丹ESHRE/ASRM的PCOS共识工作组，2004年）的修改形式诊断为PCOS：慢性无排卵或月经过少，高雄激素血症的临床或生化体征，超声检查显示多囊卵巢;（ii）年龄20-35岁;（iii）男性伴侣精液分析正常。②排除标准：有促排卵失败或其他疾病史的患者，如活动性甲状腺疾病、先天性肾上腺增生、高泌乳素血症、分泌雄激素的肿瘤、库欣综合征和临床症状显著的全身性疾病，以及在过去三个月内使用过干扰激素水平药物的患者。
参与者被随机分配接受一个延长LE方案或常规LE方案，研究组从月经期或孕激素（P）诱导出血的第2-4天开始口服LE 5 mg（来曲唑片; Yimeishu®，浙江海正药业有限公司），连续7天，对照组连续5天。
在最后一次LE给药后每2- 4天进行超声检查以记录卵泡的数量、大小和子宫内膜厚度；同时，检测血清激素水平，如果没有检测到直径> 10 mm的卵泡，同时在最后一次LE后14天,E2 <70 pg/ml、P<1.0ng/ml，则服用孕酮诱导月经来潮；如测定LH激增，安排夫妇每2-4天规律同房。排卵后2周检测血清hCG水平诊断妊娠，4周行超声检查诊断临床妊娠。
卵泡直径大于14 mm消失或血清P>3 ng/ml，随后妊娠或月经来潮。主要结局是排卵率；次要结局包括临床妊娠率、排卵前卵泡数量（直径大于14 mm）和多胎妊娠率（宫腔内存在两个或更多妊娠囊）。其他结果包括最大卵泡直径、子宫内膜厚度、排卵时间（从第一剂LE到排卵的天数），单卵泡率（每个排卵周期有一个卵泡≥14 mm的周期），以及OHSS、生化妊娠、早期流产的发生率（妊娠12周前流产）和活产（定义为妊娠28周后出生的活婴）。异位妊娠和子宫内妊娠囊的存在，通过超声检查确定，被认为是临床妊娠。意向治疗（ITT）分析包括所有随机化的参与者，无论他们是否失访，符合方案（PP）分析包括完成分配治疗和随访的参与者。在ITT分析中，假设失访的受试者既未排卵也未妊娠。 本研究共筛选了197例PCOS患者，其中148例入组。传统LE方案组中有4例患者在首次访视后失访。最终144例完成了分配的治疗。延长LE方案组的平均母亲年龄高于常规LE方案组，差异无临床意义，两组的其余基线特征相似。接受延长LE方案的患者的排卵率略高于常规LE方案的患者，但在ITT分析中（90.54% [67/74] vs 79.73% [59/74]，P = 0.065;相对风险[95% CI]：0.881 [0.768-1.009]）或PP分析（90.54% [67/74] vs 84.29% [59/70]，P = 0.257;相对风险[95% CI]：0.931 [0.821-1.055]）中，差异无统计学意义；在排卵的患者中，两组之间的单卵泡和双卵泡排卵率相当，在排卵前卵泡数（1.39 ± 0.62 vs 1.37 ± 0.59，P = 0.956）、平均最大卵泡大小、排卵时间方面，两组间差异无统计学意义。所有患者均自发排卵，无触发因素，两组均未报告OHSS病例。与延长LE方案相比，常规LE方案的平均子宫内膜厚度略厚，但差异无统计学意义（9.27 ± 1.72 mm vs 9.57± 2.28 mm，P = 0.792），接受延长LE方案的患者的排卵时间范围为9 - 21天，与接受常规LE方案的患者相似（9-22天）。在整个促排卵周期中，延长LE方案组的平均FSH水平略高于常规LE方案组，但差异无统计学意义；7-10天和排卵前一天的平均LH水平组间差异无统计学意义；常规LE方案组排卵前E2平均水平高于延长LE方案组，但差异无统计学意义，两组治疗过程中血清P水平无明显差异。在PP分析中，临床妊娠率（20.27% vs 14.29%，P = 0.343;相对危险度[95% CI]：0.705 [0.34- 1.463]）和活产率（13.51% vs 11.43%，P = 0.705; 相对危险度[95%CI]：0.846 [0.354-2.019]）在两组间无显著差异，ITT分析中观察到相似的结局。本研究中的所有妊娠患者均被诊断为单胎妊娠，未发现早期新生儿死亡或出生缺陷。本研究不建议在PCOS患者中使用延长的LE方案进行标准促排卵，但该方案可以作为一种可行的替代方案应用于对传统LE方案无效的特定PCOS人群—促排治疗期间最理想的情况是单卵泡发育和随后的单排卵和单胎妊娠，延长LE持续时间的主要问题是多卵泡生长，本研究中，两组间排卵前卵泡的平均数相当，但1名使用延长LE方案的患者产生了4个优势卵泡，最终未能受孕。尽管在本试验中所有的妊娠都是单胎，没有新生儿异常，但不能忽视多卵泡发育和多胎妊娠的潜在风险，这需要更多的监测，并且使用延长的LE方案的成本更高。本研究认为，不应用外源性诱导排卵药物，最好是等待优势卵泡自发破裂。应用外源性hCG来扳机是排卵功能障碍患者的普遍做法，但应用扳机药物的最佳卵泡直径仍存在争议。作为一种芳香化酶抑制剂，LE可通过抑制雌激素生物合成促进FSH产生和卵泡生长。由于LE的半衰期较短（~45小时），在LE治疗结束后，血清E2会迅速升高，然后诱发大量LH分泌和随后的排卵。在本研究中，所有具有优势卵泡的受试者均在未使用外源性诱导排卵药物的情况下实现了自发排卵，等待LH自发峰的策略确保了有足够的时间进行雌激素生物合成和子宫内膜发育。因此，两组排卵前的平均子宫内膜厚度相当，本研究没有观察到持续时间依赖性的子宫内膜厚度减少。此外，使用扩展LE方案的患者的临床妊娠率和活产率与使用传统LE方案的患者相似。 本研究的优势是设计了前瞻性随机对照试验，首次比较延长LE方案与传统LE方案，超声和血清激素水平的联合评估确保了排卵相关数据的客观性和准确性，减少了研究偏倚；基于一项针对汉族患者的大型社区研究，平均BMI为22.2 ± 4.2 kg/m2，BMI≥ 23 kg/m2的女性PCOS患病率为34.09%，本研究队列是中国PCOS患者的良好代表；但本试验的样本量较小，招募的是患有PCOS的瘦型患者，很少有临床或生化高雄激素血症的参与者，并且LE抵抗患者的发生率（~15%）低于大多数先前文献中报道的发生率，这限制了研究结果在肥胖患者中的适用性。其次，本试验的主要结局指标是排卵率，临床妊娠率或活产率是比较促排卵治疗期间排卵效果的更合适参数，但优势卵泡的形成是成功诱导排卵的第一步和核心步骤，因此，以排卵率差异为前提来评价妊娠率和分娩率可能更有意义。另外，治疗分配对受试者和研究者不设盲。最后，本研究仅纳入了一个促排卵周期，无法获得累积排卵率和妊娠结局。
在PCOS患者的首次促排卵周期中，没有发现延长来曲唑治疗方案在统计学上优于常规治疗方案，未来需要更多的前瞻性试验，更大的样本量和不同的PCOS亚组，以评估不同的LE治疗持续时间的排卵效果。
毕业于华中科技大学同济医学院附属同济医院，主要从事内分泌干扰物(邻苯二甲酸酯类)对女性生殖健康影响的相关研究。主持中国博士后科学基金面上项目1项，河南省医学科技攻关计划项目1项。曾先后参与中国生殖医学研究项目、国家自然科学基金面上项目、国家重点研发专项、河南省重点研发专项等课题。近年来以第一作者或参与作者在Science of the Total Environment、Human Reproduction、Environmental Pollution等杂志发表SCI论文10余篇。
排版 | 温洁
审核 | June
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