摘要：衰老与各种分子循环水平的变化有关，其中一些尚未确定。我们发现，在小鼠、猴子和人类中，循环牛磺酸的浓度随着年龄的增长而下降。通过补充牛磺酸来逆转这种衰退，增加了小鼠和猴子的健康寿命(健康生活期)和寿命。从机制上讲，牛磺酸可以减少细胞衰老，防止端粒酶缺乏，抑制线粒体功能障碍，减少DNA损伤，减轻炎症。在人类中，较低的牛磺酸浓度与几种与年龄有关的疾病有关，急性耐力运动后牛磺酸浓度增加。逆转牛磺酸浓度缺乏增加了蠕虫、啮齿动物和灵长类动物的健康寿命以及蠕虫和啮齿动物的寿命，因此，牛磺酸缺乏可能是衰老的驱动因素。开展临床实验测试牛磺酸缺乏是否会导致人类衰老看来是合理的。

图1所示。牛磺酸缺乏是进化上不同物种衰老的驱动因素。
(A-C)不同年龄的雌性小鼠(A)，年轻(5岁)和老年(15岁)雌性猴子(B)，以及不同年龄的人类(C)的血清牛磺酸水平。中年(14月龄)野生型(WT)雌性(D)和雄性(E)寿命测定C57Bl/6J小鼠于10:00 h口服牛磺酸(T, 1000 mg/kg BW/天)至生命结束。(F)饲喂添加不同浓度牛磺酸(0、10、50、100、150和300 μM)的野生型线虫的寿命测定。(G)繁殖寿命不同浓度牛磺酸(0、300、1000、100000 μM)。(H)真核生物牛磺酸生物合成酶的系统发育分析。统计分析:使用OASIS软件(http://sbi.postech.ac.kr/oasis)计算小鼠和蠕虫实验的p值，采用对数秩检验(Mantel-Cox法)。采用Wilcoxon秩和检验计算酵母的p值RLS化验。N在面板中表示。所有数值均为平均±SEM。P≤0.0001****，P≤0.001***，p≤0.01**，p≤0.05*

图2所示。补充牛磺酸可增加老年小鼠的健康寿命。
(A- k)体重(A)、脂肪百分比(B)、骨骼结构、脊柱和股骨的力量参数(C-D)、神经肌肉和肌肉力量(E-F、旋转杆、钢丝悬挂和握力测试)、焦虑(G、悬尾和暗光测试)、记忆(H、Y迷宫测试)、胰腺功能(I、葡萄糖和胰岛素耐量测试)、胃肠道(GI)转运的变化。(J，口服胭脂红染色试验)，对24月龄野生型C57Bl/6J雌性小鼠进行免疫表型分析(K，血液免疫细胞参数)，从中年(14个月)开始，每天口服一次牛磺酸(0、500或1000 mg/kg体重/天)。使用graphpad Prism 7进行统计分析。以p≤0.05为标准认为数据有统计学意义学生t检验，单向或双向方差分析。N在面板中表示。所有数值均为平均值±SEM。n，不显著。p≤0.001**，p≤0.01**，p≤0.05*与WT或对照组比较

图3所示。牛磺酸对健康寿命的调节与多种衰老特征的改变有关。
(A) Circos图代表牛磺酸缺乏转录组与9个衰老标志的核心基因特征的比较分析。(B-C)添加或不添加牛磺酸的小鼠组织中衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)染色(蓝色染色细胞)(B)和相对定量染色(C)。(D)先天性牛磺酸缺乏(Slc6a6-/-)小鼠和对照组的寿命测定，每两周一次接受载药或抗衰老药物(达沙替尼[D] +槲皮素[Q])，直到生命结束。(E- g) SA-β-Gal染色显微照片(E)，染色相对定量(F)，生存分析(G)在受精后2天，添加或不添加牛磺酸(300 μm或10 mM)的端粒酶缺陷[tert-/-(G2)]斑马鱼胚胎。(H)车用或牛磺酸处理小鼠血清8-OH-dG浓度。(I)服用百草枯后小鼠Kaplan-Meier生存曲线，事先补充或不补充牛磺酸(T1000, 1个月)。(J-K) 2045例与年龄相关的DNA甲基化水平比较CpG位于肌肉、大脑皮层和肝脏(J)和组蛋白H3K27me3的变化;H3K9me3和H3在4月龄WT的肝脏、棕色脂肪和肌肉(K)中的水平(Young, Y)， 16个月大的用载体处理的WT (age, A)和16个月大的牛磺酸处理的WT老龄牛磺酸(AT)小鼠。(L)磷酸核糖体S6蛋白(pRS6P)和小鼠棕色脂肪、肝脏和肌肉中LC3A/B水平的变化。(M-P)在6个月大的先天性牛磺酸缺乏(Slc6a6-/-)小鼠和同窝对照组中，肌肉功能(M，握力测试)、焦虑(N，悬尾测试)、记忆(O, Y迷宫测试)和骨量(P, BV/TV %)的变化(每天一次，持续6周)。(Q)用牛磺酸处理的年轻、老年和老年小鼠血清中各种细胞因子的水平。(R)原位杂交分析无牛磺酸或添加牛磺酸的老龄小鼠肠道和皮肤中Lgr5的表达(R)、骨骼肌线粒体中线粒体ROS(超氧阴离子自由基，MitoSOX测定)水平(S)、肝脏中蛋白质羰基水平(T)、肝脏中脂质过氧化水平(U)、棕色脂肪中Pgc1α、Ucp1和Ucp2水平(V)。(W-X) 5-牛磺酸甲基尿苷的变化(τm5U) tRNA修饰(W)，以及年轻、老年和老年小鼠肝脏中Nd6、Mto1和Gtpbp3蛋白水平(X)。(Y)牛磺酸和牛磺酸衍生生物分子(红色)对经典衰老特征的影响示意图。每组N≥6只。Western blots至少代表了三个独立的生物重复。统计分析:对于面板D、G、I，使用OASIS软件(http://www.sbi.postec.ac.kr / OASIS)使用对数秩检验(Mantel -
考克斯方法)。对于其他面板，使用Graph Pad Prism 7进行统计分析，采用学生t检验，单向或双向方差分析。所有数值均为平均值±SEM。n，不显著。p≤0.0001****，p≤0.001***，p≤0.01**，p≤0.05*与WT或对照组比较

图4所示。牛磺酸途径影响灵长类动物的健康寿命。
(A)热图显示了用于评估临床危险因素与11,966名受试者血液中牛磺酸相关代谢物(牛磺酸、次牛磺酸和n -乙酰牛磺酸)之间关系的线性回归模型的结果。这些关联的效应大小和方向由这些回归模型的β估计给出负β值(蓝色)表示负相关，即较高水平的代谢物与较低水平的临床参数相关。正β估计(红色)表示正相关，其中较高水平的代谢物与较高水平的临床参数相关。例如，如蓝色所示，较高水平的牛磺酸与较低的2型糖尿病患病率相关。使用非靶向代谢组学方法测量牛磺酸相关代谢物(HD4平台代谢)。数据从开放访问的web服务器(https://omicscience.org/apps/mwasdisease/)中提取。BMI，身体质量指数;WHR，腰臀比;AST，天冬氨酸转氨酶;ALT，丙氨酸转氨酶;AP，碱性磷酸酶;CRP, c反应蛋白，APOB，载脂蛋白B;LDL，低密度脂蛋白;eGFR，估计肾小球滤过率;HB,血红蛋白;白细胞计数。(罪犯)
血清牛磺酸(B)、次牛磺酸(C)和n -乙酰牛磺酸(D)三组竞技运动员和健康久坐受试者的禁食休息(=基线)和最大分级运动测试后5分钟(=运动后)水平。代谢物水平以z分数的形式提供，即相对于平均值= 0和标准差的测量水平的平均值= 1。(E- o)体重增加(kg)和%脂肪增加(E)，骨密度和木材1-4的含量(F，骨)，空腹血糖水平(G，胰腺功能)，血清ASTALT水平(H-I，肝功能障碍标志物)、白细胞/单核细胞/粒细胞数量(J-L，血液免疫表型)、血清8-OH-dG、过氧化脂质和蛋白羰基水平(M-O, ros诱导的分子损伤的间接标记物)在15岁的猴子中，每天口服一次载药(T0)或牛磺酸(T250)，持续6个月。统计分析:(A)总结统计数据，包括标准化回归系数(β-估计)和名义p值的相关子集的26个临床特征和三个牛磺酸相关的代谢物提取从web服务器回归系数和标称p值用R 4.1.0绘制成热图。运动组(B-D)的统计分析:使用配对样本t检验分析各组受试者基线和运动后代谢物水平的差异。批量更正使用R 4.1.0版本完成;使用GraphPad Prism制作图形。对于其他面板(E-O)，使用Graph Pad Prism 7进行统计分析，采用学生t检验，单向或双向方差分析。所有数值均为平均值±SEM。n，不显著。P≤0.0001****，P≤0.001***，P≤0.01**， p≤0.05*与WT或对照组比较。