日本东北大学研究生院医学系研究科 Sharmin Naher 助教、吉川贵子讲师和大隅典子教授等人的研究团队，与该大学老年医学研究所、跨学科前沿研究所，国立精神与神经医疗研究中心神经研究所以及台湾阳明交通大学合作发表研究成果称，确定了作为运动分子发挥作用的Kif23蛋白是导致小头症的新的致病分子。研究团队通过小鼠胎儿期的大脑，考察了小头症患者中发现的相关基因突变的影响。研究证实，这种致病分子会导致神经干细胞分裂异常，引发细胞死亡。这一发现有望为未来针对该疾病的基因治疗奠定基础。相关研究成果已发表在国际学术期刊《The EMBO Journal》的2024年12月4日刊上。
图1.Kif23在神经干细胞中的功能（供图：东北大学）
（A）Kif23在神经干细胞中的定位。细胞分裂过程包括前期、前中期、中期、后期和末期。在前中期阶段，纺锤体开始形成，Kif23开始定位到纺锤体上。Kif23（红）、γ-tubulin（绿）：中心体（细胞进入分裂期时向两极移动）标记、DAPI（蓝）：细胞核
（B）利用子宫内电穿孔法对小鼠胎儿大脑进行Kif23功能抑制试验。
（C）与对照组相比，抑制Kif23的功能可使神经干细胞的分裂面更水平地倾斜。α-tubulin（红）：形成纺锤体的微管标记
（D）抑制Kif23的功能会导致神经元分化异常和已分化神经元的细胞死亡增加。Tuj1（红）：神经细胞标记、CC3（红）：细胞死亡标记、Sox2（圆形）：神经干细胞标记、Tbr2（方形）：中间增殖细胞标记、Hu（三角形）：神经细胞标记、Tuj1（菱形）：神经细胞标记
小头症是新生儿头部尺寸明显小于平均水平或出生后停止生长的病症，发生概率为数千分之一。患者通常伴随癫痫、脑瘫、学习障碍等问题。病因包括基因异常、子宫内感染、有毒化学物质的暴露以及胎儿期严重营养不良。目前尚无有效的治疗方法。
神经干细胞会自我增殖并分化成神经细胞，而神经细胞不再具有增殖能力。大脑发育始于胎儿期，由神经干细胞通过分裂和分化构建。由于神经细胞的分化在胎儿早期即完成，所以即使已知小头症的病因主要发生在胚胎发育早期阶段，但许多细节仍不清楚。
此前已有研究报告显示，与小头症相关的突变基因多与细胞分裂有关。另一方面，虽然KIF23基因被指出与小头症有关，但其具体机制尚不明确。
KIF23所编码的蛋白质已被确认是一种通过微管运输物质的运动分子（即动力蛋白家族成员之一）。
研究团队用小鼠胎脑模型观察Kif23蛋白在神经干细胞分裂过程中的分布情况。结果发现，其局部定位于纺锤体区域。
为了研究其该蛋白质对活体小鼠胎儿大脑发育的影响，研究团队通过子宫内电穿孔和RNA干扰技术抑制了Kif23的表达。
结果显示，神经细胞的分化程度较正常情况增加了20%至30%，并且一过性神经细胞数量增加。
此外，在抑制该蛋白质功能的胎鼠体内，仅神经细胞发生细胞死亡，表明可能是由于细胞分裂异常导致的。
为了验证在人类小头症患者中观察到的Kif23基因突变是否为致病因素，团队将人类KIF23突变基因导入到Kif23功能抑制的小鼠模型中，诱导了强制表达。
结果显示，确认了神经细胞分化的亢进，并证实这种亢进可以通过导入人类正常型KIF23基因得到抑制。而导入人类小头症变异型KIF23基因时，神经细胞分化的亢进未能得到充分抑制。
吉川讲师表示，“目前还没有治愈小头症的方法，但未来如果基因治疗进一步发展，KIF23有望作为小头症治疗的靶点发挥作用。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：The EMBO Journal
论文：Kinesin-like motor protein KIF23 maintains neural stem and progenitor cell pools in the developing cortex
DOI：10.1038/s44318-024-00327-7
