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在禁食和进食期间维持血糖稳态对于预防可导致低血糖或高血糖的失调至关重要。2025年1月2日，清华大学王一国、上海交通大学王计秋、山东第一医科大学宋勇峰共同通讯在Nature Metabolism（IF=19.2）在线发表题为“A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis”的研究论文，该研究发现并命名了一种新型肌肉分泌蛋白“Feimin（肌泌降糖素）”，并揭示了其在调节机体葡萄糖稳态中的重要作用和机制。
研究人员鉴定了由具有先前未知功能的基因(小鼠的B230219D22Rik，人类的C5orf24)编码的feimin，作为葡萄糖稳态的关键调节剂。feimin是在进食过程中从骨骼肌中分泌出来的，并与其受体—受体蛋白酪氨酸激酶Mer (MERTK)结合，通过激活AKT促进葡萄糖摄取并抑制葡萄糖生成。给予feimin和胰岛素协同改善了正常和糖尿病小鼠的血糖稳态。值得注意的是，MERTK基因内的特定单核苷酸多态性(rs7604639，G>A)导致feimin–MERTK结合区内的氨基酸取代(R466K ),导致与feimin的相关性降低，以及人类餐后血糖和胰岛素水平升高。该发现强调了feimin-MERTK信号轴在葡萄糖稳态中的作用，为糖尿病的潜在治疗途径提供了有价值的见解。
与此同时，2025年1月2日，清华大学王一国团队在Nature Metabolism（IF=19.2）在线发表题为“Cellular Feimin enhances exercise performance by suppressing muscle thermogenesis”的研究论文，该研究证明了细胞Feimin(cFeimin)通过抑制身体活动期间的肌肉产热来提高运动表现。从机制上来说，AMP活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化cFeimin，并在运动中促进其向细胞核的转移。在细胞核内，cFeimin与叉头转录因子FOXC2结合，导致肌脂蛋白(Sln)的表达受到抑制，肌脂蛋白是肌肉产热的关键调节因子。此外，研究结果进一步表明，短期AMPK激动剂治疗可以通过激活AMPK-cFeimin信号通路提高运动能力。总之，这些结果强调了cFeimin通过调节SLN介导的产热在提高运动成绩中的关键作用。
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在哺乳动物中，虽然摄入的产葡萄糖食物的水平在喂食和禁食期间变化很大，但血糖浓度保持在4-7mm左右的狭窄范围内。这种精确的控制归功于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的吸收以及肝脏、肾脏和肠道对葡萄糖的产生之间的平衡。葡萄糖稳态的失败将导致低血糖或高血糖。高血糖是糖尿病的一个标志，糖尿病是世界上最流行的代谢疾病之一。脂肪组织和骨骼肌中葡萄糖摄取的减少，以及肝脏中葡萄糖生成的增加，是糖尿病患者高血糖的原因。激素通过协调不同组织吸收和产生葡萄糖来维持葡萄糖稳态。禁食期间，胰岛分泌的胰高血糖素与其他激素一起促进糖原分解和糖异生，产生葡萄糖作为能量供应。喂食后，肠道分泌促胰岛素激素，如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(胃抑制多肽，GIP)和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)。GIP和GLP-1通过刺激胰岛分泌胰岛素来增强葡萄糖耐量。反过来，胰岛素通过促进脂肪组织和骨骼肌中葡萄糖转运蛋白GLUT4从细胞内转移到细胞表面来促进葡萄糖摄取。胰岛素信号抑制糖原分解和糖异生，使葡萄糖生成最小化。胰岛素抵抗或缺乏会调节葡萄糖摄取和产生的动态控制，并升高空腹和餐后血糖水平。目前，胰岛素和GLP-1或其类似物被广泛用于治疗糖尿病患者的高血糖。因为胰岛素抵抗在糖尿病中显著增强，并且高胰岛素血症进一步加重高血糖，所以寻找非胰岛素餐后激素是对抗高血糖的一种有吸引力但具有挑战性的方法。越来越多的证据表明，可以独立于胰岛素改善葡萄糖代谢的替代途径，包括瘦素、FGF19和Roux-en-Y胃旁路。因为胰岛素缺乏本身就足以诱发糖尿病和高血糖症，所以有可能是其他因素促成了葡萄糖稳态的复杂精确而有效的控制。![]()
Feimin调控血糖稳态的模式图（图源自Nature Metabolism）在这里，研究人员鉴定了一种以前未报道的摄食诱导肌动蛋白，称为feimin，在小鼠中由B230219D22Rik编码，在人类中由C5orf24编码。Feimin与受体蛋白酪氨酸激酶Mer(MERTK)24–26相互作用，触发ATK(一种众所周知的葡萄糖稳态调节剂)的激活。这反过来通过放大葡萄糖摄取和抑制葡萄糖产生而导致餐后血糖水平降低。值得注意的是，这种信号通路的关键成分的缺陷会导致血糖水平升高。与胰岛素的作用机制相反，feimin信号传导的独特作用—对AKT激活和葡萄糖调节产生更慢、更弱、但更持续的影响。这些结果为动态血糖水平的复杂而精确的调节提供了一个视角。将对葡萄糖产生适度和持续影响的feimin与以其更强和更短的葡萄糖影响而闻名的胰岛素组合，协同增强了正常和糖尿病小鼠模型中的血糖稳态。在人类中，MERTK基因内的特定单核苷酸多态性(SNP) (rs7604639，G>A)导致Fei min–MERTK结合区内的氨基酸取代(R466K)，与非糖尿病和糖尿病个体餐后血糖和胰岛素水平升高相关。这表明肺敏具有治疗糖尿病的治疗潜力。综上所述，Feimin-MERTK信号轴的发现为调控餐后血糖提供了新视角，并为糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新靶点。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01175-9#Sec36
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01176-8#Sec36
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