T细胞在癌症免疫治疗的疗效中发挥着至关重要的作用。大量研究表明，T细胞反应在很大程度上依赖于代谢产物的可用性。碳水化合物、脂质、氨基酸和辅因子通过提供能量、贡献生物质以及促进信号传导过程，在产生广泛的T细胞反应中起着关键作用。研究还表明，代谢物不仅作为营养物质存在，还充当“信号4”，调控T细胞的激活。然而，癌细胞在肿瘤微环境（TME）中常常发生代谢适应，导致代谢环境受到压力，从而阻碍了T细胞的充分激活。如果激活的T细胞缺乏特定的代谢物，其反应可能会受到抑制，导致T细胞抗原受体（TCR）信号传导减弱，并出现异常的表观遗传特征。因此，如何有效地为肿瘤微环境提供代谢信号，对于支持肿瘤抗原经验T细胞的反应至关重要。
在代谢物中，色氨酸是T细胞反应和活性的重要营养物质。它作为调节因子，支持T细胞的快速增殖和反应。然而，肿瘤细胞中吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的酶活性会消耗色氨酸水平，导致如吲哚酸等代谢物的积累，这些代谢物会抑制效应T细胞的功能，并建立一个支持癌细胞增殖和生存的免疫抑制微环境。虽然IDO抑制剂在前临床模型中显示了潜力，但IDO抑制剂与PD-1阻断联合应用的临床试验面临显著挑战。IDO抑制剂的主要挑战之一是可能出现的脱靶效应。IDO不仅在免疫调节中发挥作用，还涉及神经递质代谢和组织修复等多种生理过程。抑制IDO可能会无意中干扰这些过程，导致不良副作用。此外，传统IDO抑制剂的化学结构可能通过影响多条通路来表现出毒性。因此，如何优化IDO抑制剂的治疗潜力并减轻其局限性，对于开发改进的免疫治疗策略至关重要。
L-Trp CB联合PD-L1阻断治疗的疗效（图片源自PNAS ）
过去十年，肠道菌群在癌症免疫治疗中的重要作用得到了广泛关注。利用活性细菌靶向肿瘤微环境作为免疫治疗策略，在前临床和临床试验中显示了前景。随着合成生物学的发展，越来越多的研究利用细菌将治疗载荷输送到肿瘤中。细菌可以通过基因工程手段赋予其所需的功能，如调控肿瘤微环境、释放药物或分泌免疫刺激分子。Clostridium butyricum（CB）是一种芽孢形成的厌氧菌，通常存在于动物和人类的肠道中。CB的一个显著特性是能够产生丁酸，这是一种短链脂肪酸，能够调控适应性免疫细胞。更重要的是，研究表明丁酸可以显著抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的表达。因此，利用工程化细菌靶向肿瘤IDO，可能成为解决当前IDO抑制剂挑战的一种潜在策略。
受到这一启发，作者通过基因工程化Clostridium butyricum，过表达色氨酸合成基因，从而实现持续释放色氨酸和丁酸。工程化CB可以在系统性给药后严格定殖于肿瘤部位。丁酸可以仅在肿瘤内抑制IDO活性，而工程化CB在肿瘤微环境中持续释放的色氨酸则能够重新编程CD8+ T细胞的代谢，并促进CD8+ T细胞的效应表型。在多个小鼠和兔子肿瘤模型中，工程化CB已被证明能够恢复肿瘤浸润性CD8+ T细胞的比例和功能，抑制肿瘤生长，并与免疫检查点抑制（ICB）联合发挥协同效应，诱导强大的抗肿瘤免疫反应。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2412070121
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