非整倍体卵子是导致女性不孕、自然流产或出生缺陷（例如唐氏综合症）的重要因素。卵母细胞减数分裂中的染色体分离错误将导致非整倍体卵子的产生。纺锤体组装检验点（spindle assembly checkpoint；SAC）是监控减数分裂或有丝分裂染色体分离的关键机制。SAC监察纺锤体微管与染色体动粒的连接，直到纺锤体微管精确地连接到动粒上才允许细胞周期向后期启动，以防止染色体错误分离。SAC可以在细胞内产生一个“等待信号”，该信号使细胞有足够的时间进行微管与动粒的连接、校正，确保染色体的精确分离。SAC的失活将导致细胞周期进程加速，这种加速无法保证染色体的正确排列和精确分离。SAC是卵母细胞维持整倍性的关键机制；然而，目前仍不清楚是否存在其他的机制确保卵母细胞遵守SAC。近日，暨南大学附属广东省第二人民医院欧湘红/孙青原/周长银共同通讯在Advanced Science上在线发表题为A microtubule-associated protein functions in preventing oocytes from evading the spindle assembly checkpoint的研究论文，揭示了确保卵母细胞遵守SAC以维持卵母细胞整倍性的新机制。该研究人员发现微管结合蛋白NUSAP的缺失导致卵母细胞减数分裂成熟过程的减数分裂恢复和第一极体排出显著加速。为揭示该现象的原因，研究人员进一步实验发现NUSAP缺失导致卵母细胞纺锤体与染色体排列异常、动粒微管连接缺陷以及最终非整倍体卵子的产生。减数分裂进程加速并伴随非整倍体卵子的产生常常暗示SAC失活。然而，NUSAP缺失卵母细胞的SAC蛋白均能在动粒上正常定位。SAC通过对APC/C的调控实现正常的细胞周期进程。CDC20或CDH1是APC/C的两个共激活因子。不同于有丝分裂的前中期主要依赖于APC/CCDC20的活性形式，卵母细胞在前期和前中期主要表现出APC/CCDH1活性，APC/CCDH1靶向CDC20进行降解，但不作用于Securin或Cyclin B1。与有丝分裂相似，卵母细胞减数分裂后期启动依赖于APC/CCDC20介导的Securin和Cyclin B1的降解。研究人员进一步探究发现，缺失NUSAP的卵母细胞呈现异常的CDC20蛋白丰度，导致减数分裂过程中Securin和Cyclin B1过早降解。这表明虽然NUSAP的缺失未干扰SAC蛋白在动粒上的正常定位，但由于异常的细胞周期蛋白丰度，卵母细胞逃避了SAC的监控，细胞周期向后期进行，使SAC“名存实亡”。进一步的研究发现，这些异常是NUSAP缺失导致的CDH1的蛋白水平下降所致，在缺失NUSAP的卵母细胞中恢复CDH1的蛋白水平能挽救NUSAP缺失引起的减数分裂进程加速与非整倍体等缺陷。为了探究NUSAP缺失导致CDH1蛋白水平下降的原因，研究人员通过一系列的实验发现NUSAP能与CDH1相互作用，并保护其免受SCFBTRC复合体的降解。该研究的工作模型（图源自Advanced Science ）总体而言，本研究不仅阐明了存在新的机制确保卵母细胞遵守SAC，而且拓展了对微管结合蛋白发挥新的生物学功能的认知；为理解女性不孕、自然流产与出生缺陷的病因提供了新的理论支持。广东省第二人民医院欧湘红教授、孙青原研究员和周长银副研究员为该论文共同通讯作者。广东省第二人民医院周长银副研究员、张雪助理研究员、硕士研究生许根露、冉宇婷和王慧为该论文共同第一作者。广东工业大学丁金龙副研究员和安徽农业大学张冕群副教授为本研究提供了帮助。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413097![]()
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