2024年10月15日，浙江大学医学院附属第二医院学者团队在顶级期刊Nature子刊《Nature Communications》（医学一区top，IF=14.7）上发表了题为“Plasma proteomic and polygenic profiling improve risk stratification and personalized screening for colorectal cancer”的研究论文，旨在通过将蛋白质组学特征与遗传和非遗传因素（QCancer-15）相结合，确定结直肠癌（CRC）相关的蛋白质组学特征并开发CRC发病预测模型，以改善风险分层和个性化初始筛查年龄的估计。
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首先基于病例对照研究和前瞻性人群队列的两阶段策略来识别和验证与CRC相关的蛋白质组学特征，以构建蛋白质风险评分（ProS）。
构建了QCancer-15风险评分、多基因风险评分（PRS），并结合关键的蛋白质生物标志物开发CRC发病预测模型。
最后，评估联合模型的预测性能和潜在的临床效用，包括净收益、风险分层和CRC个性化初始筛查年龄。
结直肠癌（CRC）预测模型
综合模型在风险分层方面表现出色
高PRS组的受试者应在41岁开始筛查，而低PRS组的筛查起始年龄为60岁以上；
高ProS组的受试者应在46岁开始筛查，而低ProS组的筛查起始年龄为57岁；
ComS显示，高风险组的受试者建议在40岁之前开始筛查，而低风险组则可推迟至60岁以后再进行筛查。
统计学方法
使用主成分分析和Pearson相关系数矩阵来识别异常样本（补充方法）
在去除异常样本后，基于‘ limma ’ package29进行蛋白质组级差异表达分析
采用FDR进行多重检验校正，以FDR < 0.05为显著性水平。
对于处于发现阶段的显著蛋白（FDR < 0.05），我们进一步采用Cox比例风险（CPH）模型评估其与验证队列中CRC发病率的关系。
通过LASSO-Cox回归，在通过两阶段测试的蛋白质中进一步选择了CRC相关蛋白质特征，总共保留15个蛋白质。
使用` caret `包，以7:3的比例将UKBB参与者随机分为训练和验证组。
基于QCancer-S、QCancer-S（包括地理区域）、2 prs或ProS分别建立结直肠癌风险预测模型，使用CPH模型在培训队列中进行五倍交叉验证。
接下来，将表现最佳的QCancer-S、ProS和PRS组合，构建预测结直肠癌发病风险的联合模型。
这些模型还通过性别分层、肿瘤部位（结肠或直肠）、肠癌筛查（是否）和CRC家族史（是否）进行评估。
在训练队列中，采用c统计量（95%置信区间，CI）进行五倍交叉验证，并在验证队列中进一步评估这些模型的判别性。
采用自举法，采用500个分层自举重复，比较不同模型的性能差异。
使用“riskRegression”软件包绘制校准曲线，以直观地描述基于CPH模型的观测事件率与预测风险之间的一致性。
建立QCancer-S、PRS和ProS的列线图，用于预测5年、10年和15年无结直肠癌的预后。
为了评估预测模型对推荐的CRC干预措施（如筛查）的潜在临床效用，使用“ggDCA”包进行决策曲线分析
4.风险比估计及风险分层分析：
HRs首先通过CPH回归得出QCancer-S、PRS和ProS每SD增加的总体、性别特异性和部位特异性CRC风险。
然后，根据QCancer-S、PRS、ProS和ComS（补充方法）在当前UKBB人群中的分布，分别分为q1最低、Q2、Q3和q4最高的四分位数。
由于10年累积风险曲线趋势相似，进一步将风险评分分为低、中、高3组（补充图9）。
具体而言，以普通人群10年累积风险为参照，将Q3中风险与普通人群相似的参与者划分为中风险组，将Q1和Q2中风险低于普通人群的参与者划分为低风险组。Q4的参与者被划分为高危组。
以中剂量组为参照，估计分类变量的hr （95% ci）。
采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验评估风险评分的风险分层值。
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