快报 | 人血浆代谢组学纵向队列研究揭示抗结核药物性肝损伤的代谢动力学和预测标志物

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作者：李梦娇¹，张丹²，杨清鑫²，赵珍珍¹，张春莹¹， 周妍冰¹， 白杨娟¹， 陈路²， 唐小燕³， 刘翠华*， 周娟1*，陈雪融3*， 应斌武1*

作者单位：¹ 四川大学华西医院实验医学科，²四川大学生物治疗全国重点实验室，³ 四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，⁴中国科学院微生物研究所

Longitudinal metabolomics of human plasma reveal metabolic dynamics and predictive markers of antituberculosis drug-induced liver injury 

Li M，Zhang D，Yang Q，Zhao Z， Zhang C，Zhou Y，Bai Y，Chen L，Tang X，Liu C，Zhou J，Chen X，Ying B.

Respir Res，2024，25(1): 254. 

doi: 10.1186/s12931-024-02837-8.

PMID: 38907347

      四川大学华西医院实验医学科应斌武教授、呼吸与危重症医学科陈雪融教授联合中国科学院微生物研究所刘翠华研究员于2024年6月在Respiratory Research杂志发表文章“Longitudinal metabolomics of human plasma reveal metabolic dynamics and predictive markers of antituberculosis drug-induced liver injury”。该文应用非靶向代谢组学技术联合靶向代谢组学技术探索抗结核药物性肝损伤（antituberculosis drug-induced liver injury， ATB-DILI）患者血浆中代谢物的动态变化，揭示了脂肪酸和胆汁酸代谢在疾病进展过程中明显上调，可能参与疾病的发生发展，有望用作早期标志物预测疾病的发生。

      结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染性疾病，是全球单一传染病致死的第二大死亡原因，严重危害全球公共健康。初治结核病患者需要接受利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺强化治疗2个月，利福平、异烟肼巩固治疗4个月。长期联合用药使患者出现药物不良反应的风险增加，以药物性肝损伤最常见，轻者中断治疗，重者可危及生命。中国大陆地区ATB-DILI占所有药物性肝损伤的比例高达21.99%，其中利福平、异烟肼和吡嗪酰胺是导致ATB-DILI的主要药物^[1]。目前临床主要依靠血清生化检查结果对ATB-DILI进行排除性诊断，但是使用ALT、AST辅助诊断ATB-DILI存在一定的滞后性，不利于患者预后及结核病防控，亟需筛选可早期提示ATB-DILI发生的新型标志物，改善患者预后和治疗结局。

      本研究纳入118例初诊未治的活动性结核病患者进行临床随访，接受抗结核治疗后两个月内发生药物性肝损伤的为ATB-DILI组，按性别、年龄、BMI匹配原则纳入病例对照为ATB-Ctrl组和健康对照组。根据药物性肝损伤出现的时间点，纳入ATB-DILI组患者基线（T1）、三分之一病程（T2）、三分之二病程（T3）、发生药物性肝损伤（T4）及停药干预后恢复期（T5）5个时间点的样本，同时纳入ATB-Ctrl组患者基线（T1）、抗结核治疗后2W（T2）、4W（T3）、6W（T4）和8W（T5）共5个时间点的样本进行非靶向代谢组学检测（图1A）。ATB-DILI发生过程中脂肪酸代谢和胆汁酸代谢为主的脂质代谢通路上调。差异代谢物表达丰度在ATB-DILI组随时间点呈现出连续变化特征，多种长链脂肪酸、酰基肉碱和酮体在ATB-DILI组T2-T4显著升高，T4达到顶点，T5下降。多种初级胆汁酸及次级胆汁酸丰度在ATB-DILI组T3开始明显升高，T4达到顶点，T5尚未恢复至正常水平（图1D）。研究结果提示机体内动态变化且高度协调的脂肪酸和胆汁酸代谢网络与ATB-DILI发生的病理生理学过程密切相关。

      文章进一步采用靶向代谢组学技术分别在纵向随访队列和横截面队列中对候选生物标志物进行靶向验证，结果提示脂肪酸中十四烷酸、十六碳一稀酸、十八碳二烯酸、二十碳四烯酸、十八碳一稀酸有望作为生物标志物在抗结核治疗早期识别可能发生药物性肝损伤的病例。胆汁酸中甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、甘氨猪胆酸、牛磺猪胆酸在抗结核治疗早期识别药物性肝损伤的能力有限，但其在药物性肝损伤发生时丰度明显升高，可能作为代谢通路级联效应的载体参与疾病的发生，可作为ATB-DILI机制研究的靶点。本研究为理解ATB-DILI的发生发展提供了有价值的动态视角，为未来的临床诊断和机制研究提供了新的方向。

参考文献

[1] Shen T, Liu Y, Shang J, et al. Incidence and etiology of drug-induced liver injury in china. Gastroenterology, 2019, 156(8): 2230-2241 e2211.

通讯作者简介：

应斌武，博士研究生导师，教育部“长江学者奖励计划”特聘教授。华西临床医学院医学检验系/华西医院实验医学科/华西医院临床检验医学研究中心主任，四川省医学检验临床研究中心主任。中国医师协会第五届检验医师分会副会长，中华医学会检验专委会第十一届委员会常务委员兼临床微生物学组组长，第十二批四川省学术和技术带头人，第四届四川省卫生健康首席专家，第十二批四川省卫生计生委学术技术带头人，四川省医学会第十二届临床检验专委会主委，四川省医师协会第三届检验医师分会候任会长。2022年教育部宝钢优秀教师奖获得者，第三届“国之名医（青年新锐）”获得者，四川省抗击新冠肺炎疫情先进个人。 

主要从事于感染性疾病的分子诊断学研究。负责5项国家自然科学基金（区域创新重点项目、面上项目等），20余项国家、省部级基金项目，已发表论文300余篇，累计影响因子达1051分，总他引4500次， H指数34。获国家发明专利10项。获四川省科技进步奖一等奖1项，四川省医学会医学科技（青年奖）一等奖1项，成都市科技进步二等奖1项。作为副主编、编委参编人卫社教材和专著6部。

陈雪融，医学博士，加拿大麦克马斯特大学博士后，美国亚利桑那州立大学访问学者，在四川大学华西医院呼吸与危重症医学科从事医教研工作二十余年。现为深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）肺病医学部副主任、呼吸内科主任、主任医师、硕士研究生导师。中华医学会结核病学分会委员、中国防痨协会非结核分枝杆菌病专委会副主委、四川省女医师协会理事、四川省女医师协会呼吸专委会常委、四川省医学会结核病学专委会主任委员、《中华结核和呼吸杂志》通讯编委。以第一作者或通讯作者发表论文70余篇，其中SCI文章10余篇（单篇最高影响因子25），承担国家自然科学基金等8项课题，主编专著2部，参编专著10余部和国家级专家共识10篇。

刘翠华，中国科学院微生物研究所研究员，博士生导师，课题组长，任病原与免疫室副主任，兼任中国科学院大学存济医学院岗位教授/病原生物学教研室主任。获国家“杰出青年科学基金”（2018）、国家“万人计划”（2019）等人才项目。作为团队成员获“求是杰出科技成就集体奖”（2019）。任中国研究型医院学会空间微生物与感染专业委员会的副主任委员、中国防痨协会结核病基础专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员、北京细胞生物学会理事，以及WILEY Interdisciplinary reviews: Mechanisms of Disease、Fundamental Research、hLife和Life Medicine等杂志的Editorial board member。主要从事结核感染与宿主免疫等方面的研究，近年主持国家重点基础研究发展计划项目以及国家自然科学基金重点项目等重要科研项目，在结核分枝杆菌的感染致病机制及宿主的抗感染免疫防御机制等方面取得一系列成果，以通讯作者（含共同）在Science、 Nature Immunology、Molecular Cell、Nature Communications、PNAS等重要期刊发表系列研究论文，《泛素家族介导的蛋白质降解和细胞自噬》（2020）等专著。

周娟，医学博士，硕士研究生导师。现任中国抗癌协会第二届肿瘤临床检验与伴随诊断专业委员会委员，中国生物医学工程学会医学检验工程分会第三届委员会青年委员，中西医结合学会检验医学专委会肿瘤分子诊断专家委员会委员，中国医药教育协会医学基因组学与生物信息学专业委员会青年委员，四川省医疗卫生与健康促进会第一届妇幼精准诊断医学专业委员会常务委员。负责国家自然科学基金2项，四川省科技厅项目2项，科技部重大专项子任务1项。以第一作者或通讯作者（含共同）在Journal of the American Chemical Society、European Journal of Cancer、Biosensors & Bioelectronics、Analytical Chemistry等杂志发表 SCI 论文 20篇，申请专利4项，已授权1项，软件著作权1项，参编专著2部，获四川省医学青年科技奖一等奖。

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