Neurosci Bull︱复旦大学王以政院士团队发现音猬因子介导高频依赖脑深部电刺激术改善帕金森病运动障碍

学术   2024-11-11 00:01   江苏  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


来源︱神经科学通报

责编︱王思珍


高频依赖丘脑底核脑深部电刺激术STN-DBS是进展期帕金森病(PD运动障碍的有效治疗手段。多中心、大规模临床研究表明STN-DBS能够显著改善PD患者运动障碍和生活质量。DBS需要依赖高频(通常指 ≥ 100 Hz)电刺激才能发挥疗效,但其高频依赖的分子机制尚不明确。研究发现音猬因子(Shh作为一种分泌蛋白,能够在高频刺激下从神经元中释放,并通过影响细胞膜上谷氨酸转运体表达调控胞外谷氨酸水平。在非人灵长类PD模型中,Shh可以抑制中脑多巴胺能神经元死亡并改善运动功能;在小鼠中,敲除多巴胺能神经元中Shh诱导PD样运动障碍的产生;PD患者中,与Shh信号相关的基因表达也发生了变化。这些发现提示,Shh可能在高频依赖STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍中起到关键作用。


近日,复旦大学王以政院士团队在Neuroscience Bulletin期刊上发表了题为Sonic Hedgehog Mediates High Frequency-Dependent Deep Brain Stimulation for the Correction of Motor Deficits in a Parkinson’s Disease Model的研究性论文,该研究发现音猬因子介导高频依赖脑深部电刺激术改善帕金森病模型鼠运动障碍。


研究人员采用6-羟基多巴胺建立PD啮齿类动物模型,以阿朴吗啡(APO)诱导的对侧旋转试验和平衡木试验做为评估运动障碍的行为学范式。结果显示:高频STN-DBS100 Hz)显著减少APO诱导的对侧旋转次数和通过平衡木的时间。腹腔注射Shh信号通路抑制剂环巴胺(Cyc)阻断DBSPD啮齿动物运动障碍的改善作用;侧脑室内注射Shh信号通路激动剂(SAG)减少APO诱导的旋转次数和通过平衡木的时间。这些结果表明ShhDBS改善PD模型鼠运动障碍过程中发挥了必要且充分的作用。进一步,靶向干扰STNShhSmo并未影响DBS的改善作用。


1Shh信号通路介导高频依赖STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍。A 高频依赖STN-DBS改善PD小鼠运动障碍。B Cyc阻断STN-DBS改善PD小鼠运动障碍。C-D SAG改善PD小鼠运动障碍。E-F 敲低STNShh信号通路未阻断STN-DBS治疗作用。


STN-DBS后非损伤侧的丘脑前核(ANT)分泌Shh,并且干预对侧ANTShh信号通路,如靶向ShhSmo的干扰病毒或中和抗体5E1SAG,能够分别阻断或模拟STN-DBSPD模鼠运动障碍的改善作用。这表明对侧ANTShh信号介导高频依赖STN-DBS改善PD运动障碍中发挥重要作用。在探讨Shh参与STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍的机制时,研究人员发现ANT脑片上使用SAG或电刺激后能够产生谷氨酸电流,该电流被Cyc或选择性NMDA受体拮抗剂APV阻断。这表明DBS的治疗作用可能是由于Shh对胞外谷氨酸水平的快速调节,从而影响神经元活动。光遗传激活对侧ANTSTN-ANT环路后:高频光刺激能够减少APO诱导的旋转次数和小鼠通过平衡木的时间。此外,在同侧STN表达eNpHR,光刺激对侧ANT纤维,能够部分阻断STN-DBS治疗作用。


2STN-ANT环路参与Shh信号通路介导高频依赖STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍。A 非损伤侧ANT分泌ShhB-D 抑制ANTShh信号通路阻断STN-DBS改善PD小鼠运动障碍。E SAG激活ANTShh信号通路改善PD小鼠运动障碍。F SAG或电刺激增加ANT胞外谷氨酸,该谷氨酸受Cyc调控。G-H 光遗传激活对侧ANTSTN-ANT环路改善PD小鼠运动障碍。I Shh信号通路介导高频依赖STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍示意图。


文章结论与讨论,启发与展望
综上所述,本研究发现高频刺激下,对侧ANT中释放Shh并介导STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍。Shh信号通路作为潜在抗PD药物靶点,可能为未来开发模拟DBS治疗作用的小分子化合物提供方向,实现手术型DBS”药物型DBS”的转变,具有重要的潜在临床转化价值。

原文链接:https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01306-y


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