干货 | 深度解读：为什么抗衰的尽头是胶原蛋白！

健康 2024-10-23 15:30 江苏

胶原蛋白是细胞外基质中重要的结构成分，分布于所有组织和器官。它不仅赋予组织强度、耐久性和弹性，还广泛参与各种生物过程。其中，Ⅲ型胶原蛋白作为最早被发现及应用的胶原蛋白型别之一，收获了越来越多的市场关注。胶原蛋白的三螺旋结构与其生物学功能密切相关。为深入探究Ⅲ型胶原蛋白的重要性与应用潜力，本白皮书以Ⅲ型胶原蛋白的三螺旋结构为切入点，详尽阐述了其结构、功能、生产及应用前景。

1.1 胶原蛋白的定义和功能

当3个胶原蛋白肽链以三螺旋结构存在于体内组织时常被称为胶原，它是细胞外基质的重要成分,起到结构支撑、组织修复、止血等作用。

1.1.1 胶原蛋白的定义

胶原蛋白(Collagen)亦被称为胶原多肽(Collagen peptide)在体内组织中以三螺旋结构存在的胶原蛋白通常被简称为胶原(Collagen)它是细胞外基质中至关重要的结构成分，遍布于所有组织和器官，如皮肤、骨骼、肌腱、韧带、软骨等。胶原不仅赋予组织以强度、耐久性和弹性，还广泛参与各种生物相互作用。胶原在所有多细胞生物的细胞外基质中都有发现，包括海绵动物、无脊椎动物和脊椎动物。而构成胶原纤维的蛋白质单体被称为原胶原(Tropocollagen)，原胶原和胶原是胶原蛋白在自然界中的存在形态，胶原是由胶原蛋白分子通过多级组装形成的具有特定结构的复杂物质。胶原一般由3条胶原肽链构成，这些链被称作a链，有些胶原分子中的a链是相同的，有些则不同。通常情况下，不同的肽链分别被称为a1链、a2链和a3链。若为不同类型的胶原，则在后面附加大写罗马数字，并用括号标注，例如I型胶原的a1链记作a1(I)，Ⅲ型胶原则表示为[a1(I)]3。

胶原和胶原蛋白的定义如下:胶原是细胞外基质中的结构蛋白，其分子至少包含一个结构域或一个由a链构成的三螺旋结构区域,即胶原结构域。每一条a链都是一个胶原蛋白分子，胶原则是由三个胶原蛋白分子以右手螺旋方式构成的三螺旋结构。对于Ⅲ型胶原而言，每条胶原蛋白分子质量约为138000Da。

1.1.2 胶原蛋白的功能

胶原作为一种天然的高分子蛋白质，在人体内扮演着重要角色。在人体中，胶原可提供结构支持、参与组织修复以及具备止血特性等。鉴于胶原在人体组织中的关键作用及其作为生物材料显著的优势，利用胶原制成的某些组织工程和生物医疗材料已在临床实践中取得显著成效，并得到了医生和患者广泛的认可。

1.2 胶原蛋白的分类

目前已发现28种胶原蛋白，按照功能可分为纤维型胶原、FACIT、网状型胶原、MACITS4大类。胶原蛋白是人体内最为丰富的蛋白质种类，在体内不同部位起到不同作用。

1.2.1 胶原蛋白的分类

从遗传学到分子结构，胶原都是有不同类型的蛋白质家族。不同种族、不同组织中的胶原有着不同的化学组成或不同的构型。组成原胶原分子的每种a肽链都可以分为若干亚型，每一条a链都有一种基因编码。从理论上讲，20多种a肽链可组成1000种以上的胶原,到目前为止，已发现了28种不同的胶原。

胶原蛋白分类

基于一级结构、三螺旋结构域的长度、分子量、三螺旋结构中断和末端结构域的大小和形状，胶原蛋白可分为4大类:

胶原蛋白分型

按照被发现的先后顺序，胶原蛋白可分为I型胶原、Ⅱ型胶原、Ⅲ型胶原，以此类推。对人体来说，最常见的胶原主要有四种形态。① 胶原I型(主要存在于成人皮肤和骨组织，数量最大); ② 胶原Ⅱ型(主要存在于软骨组织); ③ 胶原Ⅲ型(主要存在于婴幼儿皮肤或血管、内膜、肠、胃器官);④ 胶原 Ⅳ型(主要存在于各组织器官的基底膜、胎盘和晶状体)。

1.3Ⅲ型胶原蛋白介绍

1971年，Miler等人首次鉴定与描述出Ⅲ型胶原蛋白，此后关于Ⅲ型胶原蛋白的结构、分布、功能、制备等研究持续深入，重组胶原蛋白制备工艺的开发进一步拓宽了Ⅲ型胶原蛋白的应用场景。

1.3.1Ⅲ型胶原蛋白及三螺旋胶原蛋白发现与应用历史

Ⅲ型胶原蛋白最早于1971年由Miler等人鉴定和描述。Ⅲ型胶原蛋白是一种细胞外基质蛋白，由细胞合成前体形式，即前-前胶原蛋白。它作为主要结构成分存在于空腔器官中，如大血管、子宫和肠道。

Ⅲ型胶原蛋白具有稳定的三螺旋构象，这一结构由其特定的氨基酸序列所决定，并对其生物学功能产生重要影响。

1.3.2Ⅲ型胶原蛋白的结构

胶原的生物学功能在很大程度上由其空间结构决定。不同类型的胶原生理功能不同，结构也不同。例如肌腱中的胶原是具有高不对称结构的高强度蛋白，皮肤中的胶原则是松软的纤维，牙和骨骼中硬质部分的胶原含有钙磷多聚物，眼角膜中的胶原如水晶般透明。通常认为,只有具有三级以上结构的蛋白质才具有生理功能，而胶原具有完整的四级空间结构。

如右图所示，I型胶原蛋白在细胞内作为前胶原被合成。24个氨基酸长度的信号肽被切除后形成前胶原链。3条a链形成一个同源三聚体即Ⅲ型前胶原分子。通过羧基端(C)和氨基端(N)蛋白酶去除非两端的大球形域，形成Ⅲ型胶原蛋白。此外，还会发生几种共翻译和翻译后修饰。

一级结构：是指蛋白质多肽链中氨基酸的排列顺序(包括二硫键的位置)。在胶原分子中，由a链构成的三股螺旋区域被称为胶原结构域，每个胶原分子至少包含一个这样的结构域。成熟的Ⅲ型胶原蛋白每条链含有1068个氨基酸，三条链共同形成一个分子量接近400 kDa的三螺旋结构。在Ⅲ型胶原蛋白的氨基酸序列中，有一段重复出现343次的序列Gly-X-Y，X与Y可以是任意氨基酸，但X通常为脯氨酸(Pro)，而Y则通常是羟脯氨酸(HvP)或羟赖氨酸(H)。这些重复的三肽单元对干维持胶原蛋白的结构至关重要。

二级结构：胶原蛋白的二级结构是指多肽链的主链进行的特定螺旋或折叠，从而形成一定的空间布局或者是形成无序的空间排列。胶原蛋白的二级结构呈现为左旋的a螺旋形态，由聚脯氨酸II(PPI)链通过左旋方式构成。每个PPI结构链每旋转一圈包含大约3.3个氨基酸残基。在此螺旋结构中，每个氨基酸残基在螺旋轴上的投影长度为0.286纳米，螺距为0.858纳米。

三级结构：在二级结构基础上，三条PPI 链可以进一步组装成胶原蛋白特有的三股螺旋结构。由于胶原a链中的氨基酸序列中含有重复的“甘氨酸-X-Y”序列，X位置上的脯氨酸和Y位置上的羟脯氨酸之间存在的空间排斥力促进了螺旋结构的形成而胶原a链中氨基酸残基之间的酰胺氢原子和羰基氧原子形成的平行于螺旋轴的氢键则进一步稳定了这种螺旋结构。典型的胶原蛋白是由三条呈现左手螺旋构象的a肽链相互缠绕形成的超螺旋分子结构。其中，中间部分是连续的三螺旋结构，而分子两端的肽链呈现出无规卷曲的构象，这部分被称为端肽结构。人们已经成功地基于胶原蛋白的品体结构清晰地展示了高度有序的水合网络对于稳定分子构象以及三螺旋间的相互作用至关重要。核磁共振等其他技术也推动了对于三螺旋构象特征序列依赖性的研究。现在，三螺旋结构已被证实对于许多特定的生物学相互作用以及作为结构元件具有重要意义。

四级结构：胶原蛋白的四级结构常由多条肽链组成、分子中每条肽链都盘曲成特定的三级结构，一般情况下单独存在时并无功能。被称为亚基(subunit)，亚基之间再按特定的方式排列形成更高层次的具有立体结构的蛋白质分子，得到具有极短非三股螺旋区(称为端肽)的胶原分子。以成纤维胶原为例，胶原分子通过分子内或分子间的作用力形成不溶性的纤维，故大多数胶原属于不溶性硬蛋白。

Ⅲ型胶原蛋白在人体中的生成包括细胞内和细胞外生成过程，经过多步修饰形成及稳定其三螺旋结构，行使其功能。

1.3.3Ⅲ型胶原蛋白在人体中的生成机理

Ⅲ型胶原蛋白由细胞合成前胶原(pre-procolagen)，它经历了多重的共翻译和翻译后修饰。信号肽被切除，产生前胶原分子(procolagen)。三条相同的Ⅲ型前胶原(procolagen)链在C末端聚集，并通过形成二硫键使结构稳定。每条单独的链折叠成左手螺旋，然后三条链缠绕在一起形成右手超螺旋(superhelix)，即三螺旋。

细胞内合成阶段：在组织细胞的细胞核中，胶原分子各个肽链的遗传信息由信使RNA(mRNA)将编码蛋白所需的信息转录到核糖体,在核糖体上合成 1,000 多个氨基酸残基的肽链，肽链转入内质网(endoplasmicreticulum，ER)中进行羟基化、糖基化等修饰。

羟基化修饰:在内质网中，肽链由脯氨酸、赖氨酸残基经脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase)和赖氨酸羟化酶(lysyl hydroxylase)催化生成，羟化作用对三股螺旋的坚固性有重要作用，羟化不足的肽链在体温下不能形成坚固的三股螺旋，因而不能分泌至细胞外。
糖基化修饰:在内质网中，肽链由半乳糖基转移酶及葡萄糖基转移酶催化将糖基连于5-羟赖氨酸残基上形成，该修饰有利于纤维的定向排列。经羟基化和糖基化修饰后的溶胶原蛋白，可形成三股螺旋前胶原而分泌至细胞外。
脯氨酸残基:在三螺旋域的239个脯氨酸残基中，大约有145个会被脯氨酸-4-羟化酶羟基化形成4-羟基脯氨酸。

脯氨酸残基羟化与三螺旋：脯氨酸残基的羟化有两种类型，即4-羟脯氨酸和3-羟脯氨酸的形成，由两种不同的酶催化。4-羟脯氨酸被认为可以稳定三螺旋结构，而3-羟脯氨酸的确切功能尚不清楚，但它可能与三螺旋间的相互作用和超分子组装有关。

赖氨酸残基:一些赖氨酸残基被羟基化或糖基化,一些赖氨酸以及羟基赖氨酸残基会经历由赖氨酸氧化酶催化的氧化脱氨。

经羟基化和糖基化修饰后的可溶胶原蛋白，可形成三股螺旋前胶原而分泌至细胞外。

细胞外成熟阶段：在形成三螺旋之后，一些其他的翻译后修饰仍在进行。
末端切除:通过羧基(C)末端和氨基(N)末端蛋白酶切除分子两端的大的球形域，产生称为原胶原(tropocollagen)的三螺旋型Ⅲ胶原蛋白单体。

C-前肽与三螺旋：C-前肽在纤维胶原蛋白的生物合成中很重要，它通过指导链选择、通过形成链间二硫键稳定相关的a链，并促进三螺旋的形成。在川型前胶原中，C-前肽有8个半胱氨酸残基和1个N-糖基化位点。已有研究证实C-前肽显示出包含预期的链间和链内二硫键。并有研究报告了人类Ⅲ型前胶原C-前肽的品体结构，揭示了前胶原分子在胞内三聚化过程中的链识别精妙的结构机制

交叉连接:某些赖氨酸和羟基赖氨酸残基之间会形成交叉链接，进一步巩固其稳定性。

1.3.4Ⅲ型胶原蛋白的分布

Ⅲ型胶原蛋白是空腔器官如大血管、子宫和肠道等的主要结构成分，这些组织必须能够承受拉伸。它还在许多其他组织中与I型胶原蛋白共同存在。多项研究通过对不同组织、年龄段等的小鼠和或人进行分析、研究了Ⅲ型胶原蛋白的分布和作用。

按组织部位分布：根据Fagerberg等人于2014年发表的文献，基于来自95个个体的27种不同人体器官和组织的RNA测序进行的mRNA表达分析表明。COL3A1mRNA在胆囊、胎盘、膀胱和子宫内膜中有高水平的表达。Ⅲ型胶原蛋白在整个皮质层都有检测到，但在哈佛管表面和骨骨膜界面处浓度较高。

按年龄分布：研究表明，在胚胎发育过程中，根据对小鼠胚胎从E7.5到E17.5不同发育阶段进行的全面调查并通过原位RNA杂交技术, I型和Ⅲ型胶原蛋白似乎以协调的方式表达。1991年，Keene等人首次从人骨中提取出型胶原蛋白，并发现在所有年龄(30周~80岁)的捐赠者的样本中均存在含Ⅲ型胶原蛋白的纤维。

其他分布：1984年，d‘Ardenne等人对Ⅲ型胶原蛋白在不同的良性与恶性肿瘤中的表达，通过免疫染色进行了研究。所有的肿瘤样本都对Ⅲ型胶原蛋白呈阳性反应。在良性肿瘤中，平滑肌瘤和腱鞘巨细胞瘤的Ⅲ型胶原蛋白表达水平最高;而在恶性肿瘤中,平滑肌肉瘤、纤维肉瘤和肉瘤的表达水平最高。

---End---

来源：沙利文重组Ⅲ型三螺旋胶原蛋白白皮书

整理：小麦（ID：Medactive）

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