最近，艾尔建美旗下 HArmonyCa 完成注册检验的消息在医美行业广泛地被传播。也有读者来信询问它与 Merz 旗下的老牌产品 Radiesse 的区别。在这里我们分享一些HArmonyCa 的理化性质、动物试验结果、上市后临床疗效以及安全性。
HArmonyCa™（Allergan Aesthetics）是一款混合皮肤填充剂，它采用交联的透明质酸（20 mg/mL）与羟基磷灰石（55.7%重量比）微球及利多卡因（0.3%）结合在一起（以下简称“HACa”，后文中Radiesse简称为 “CaHA”，请注意区分），形成单一的填充剂，不同于人工骨粉微球产品，HACa 是预混好的，在注射前无需再搭配额外的透明质酸或其他凝胶。
交联透明质酸提供即时的体积占位和填充感，同时羟基磷灰石微球刺激新胶原蛋白产生，使真皮增厚、增加紧致度，并改善整体皮肤质量达到面部年轻化，目前已在全球多个国家获批上市。
形态学与流变学分析
通过扫描电子显微镜（SEM）获得的冻干HACa的显微照片，如下图所示，微球的平均大小为30μm 左右，而且中间嵌入了大量的小碎片。我们既往的文章曾详细分析过羟基磷灰石的形状和大小所导致的免疫差异，（点击阅读：羟基磷灰石形状 - 被忽视的属性，以及羟基磷灰石微球，真的低免疫吗？）这些小碎片是引起炎症反应的原因之一。
此外，上图中微球周围不规则深色物质，推断是交联的透明质酸凝胶（BDDE 交联），这可能是由于交联的透明质酸没有被干净完全地处理掉导致。通常，这种凝胶可以通过酶解和烘干来将微球从交联的透明质酸中分离出来。
之前也曾经做过部分羟基磷灰石微球与透明质酸共交联的研发，如上图中，交联的透明质酸环绕在微球周围，与上文中 HACa 比较接近，我们推断这种连接物是交联的透明质酸可能性非常高。
通过能量色散X射线光谱（EDS）分析HACa的化学成分。如下图所示，研究凝胶区域中的不规则部分，以及微球颗粒的中心：
在之前的文章中曾介绍过，羟基磷灰石一个核心的定性就是其钙磷原子比，由于其化学式中有 10 个钙，6 个磷酸根，因此其理论上的钙磷比应为 1.67。在上文的分析结果显示，这两个区域的钙磷原子（Atomic）比为0.53 和 1.35，这严重不符合羟基磷灰石的天然钙磷比例。
导致这个现象的原因我们怀疑有二：一是因为交联透明质酸覆盖在微球表面，导致 EDS 测试结果的偏差；二很有可能 HACa 并非 100% 的羟基磷灰石，而是包含其他钙磷比更低的物质，例如 TCP。这种情况不一定是有意识的，也可能是工艺导致的，比如高温下羟基磷灰石会丢失羟基而分解为 TCP 和 TTCP，在降温时可能由于工艺问题导致部分的TCP 并没有重组为羟基磷灰石，同时也会有氧化钙的出现。鉴于 HACa 属于非常致密的微球（密度较高），这类微球在高温下的变化需要进一步的分析理解。
在25°C下，使用流变仪进行流变学测量。测量结果显示，HACa 的 G′ 和 G″ 分别为 51.56 和 44.01 Pa。tan δ值为0.8503，G*为108.1 Pa。流变学测量的主要参数是 G′ —系指材料在受到动态力后恢复其原始形状的能力（储能模量）；G″—材料对动态力的抵抗力（损耗模量）；tan δ—为两种模量的相对比值（G″/G′），tan δ值接近零意味着材料具有更高的弹性，接近 1 则表明材料具有更高的粘性；这次检测的复粘度（G*）与多数交联透明质酸凝胶中的 G′ 相似。整体而言，流变学测量值表明，相较于弹性，HACa 更偏向于黏性，所以可能更适合皮下的植入，而非骨膜上的填充。
临床前研究
一系列啮齿动物实验表明，与等体积的CaHA（Radiesse）相比，皮下注射125μL HACa 填充剂在注射后 2 至 12 周内持续提拉效果显著更高；与等体积的 Ellansé 相比，HACa 的提拉效果也显著更高。CaHA和聚己内酯填充剂（Ellansé）亦显示出类似的提拉效果曲线。
如下图所示，组织学分析表明，与 CaHA 和聚己内酯（PCL）相比，HACa在 1 - 8周内组织整合作用更深、更快，此外，作为标志性的再生微球类注射剂，这三者在 8 周之后都见到了明显的 I 型胶原蛋白纤维的沉积，
临床效果与安全性
一项回顾性研究评估了162例受试者接受HACa 的疗效和安全性，这些受试者分别在九个医学中心接受了治疗。每位受试者平均注射体积为2.5 mL。
HACa在改善多个面部区域，包括面颊、鼻唇沟、木偶纹和下颌线的美容外观方面有效。参与者使用Likert量表（1=强烈反对，5=强烈认可）来报告他们对治疗的满意程度。
结果显示，得分范围为3.60-4.29，表明对HACa 的满意度高且持续。平均得分≥4，提示受试者认可或强烈认可HACa 疗法，可能会再度接受治疗，并且会向他人推荐HACa。
另一项纳入48例有治疗前后照片患者的队列研究中，在注射HACa 5个月后，超过90%的患者在全球美容改善量表（GAIS）得分上有所改善，超过85%的治疗区域在Lemperle评分量表上至少改善了一分。
下图案例为一位53岁女性接受HACa治疗。患者因担心面部轮廓损失、皮肤变薄和皮肤松弛而接受治疗：2.5 mL HACa；每侧面部1.25 mL。从左至右分别为注射前、注射后即刻、注射后30天和注射后3个月照片。
安全性方面，HACa 最常见的不良事件包括发红、肿胀、疼痛、触痛和瘙痒。多数为轻度注射部位反应，与单组分交联透明质酸的安全性相似。我们既往的文章已对多数羟基磷灰石上市产品的安全性进行过回顾分析，因篇幅限制不多作赘述，详情阅读：羟基磷灰石安全性分析。
患者选择及注射要点
适合接受HACa 治疗的候选者包括面部松弛、下垂和轻度至中度面部轮廓或体积损失的患者。对于严重松弛、轮廓和体积缺陷者，单用HACa 治疗的医美效果有限，因此需要手术等额外的疗法（如激光设备、微聚焦超声波等）以实现最佳效果。
下图展示了HACa 的潜在治疗区域，不应注射到嘴唇、口周区域、眼周区域或眉间。由于HACa 填充剂是白色的，在皮肤浅处可能会显露，因此在皮肤较薄的区域应谨慎使用，此外在面部动态区域更可能发生填充剂堆积形成结节；患者取坐姿，仰卧可能会改变软组织的位置。
正如上文流变学分析的结论，HACa 的混合凝胶具有适宜的粘弹性，易于塑形且易于注射。产品包装包含两个预填充的1.25 mL注射器。建议将HACa均匀分布在治疗区域，注射控制在小体积，以避免矫正过度和团聚。在主要研究的临床经验中，较大区域多使用钝针注射，可降低血管不良事件的风险，并最小化瘀伤和肿胀。
研究者建议，如使用钝针，重点是避免在皮肤中浅层注射产品。当使用扇形注射时，建议在接近入口点时注射较小的量，以避免在治疗区域堆积产品。视频显示了将HA/CaHa注入下颌线的示例：
综合近期有关HA/CaHa的研究，总结如下：
HACa 流变学数据显示了该产品具有适度的粘度，数据进一步支持皮下应用；
在临床前研究中，HACa 展示了比CaH和聚己内酯填充剂更高的提拉能力（P < 0.05）和更快的组织整合作用；
临床研究表明了HACa 的安全性和有效性，患者满意度高。最常见的不良事件是注射部位反应。
为降低不良事件发生率，医师应重视患者的选择和评估，掌握正确的注射技术和术后护理。
总之，HACa 填充剂中的透明质酸和羟基磷灰石展现出良好的协同作用——透明质酸具有很高的亲水性和保湿功能，可通过周围的膨胀压力支撑组织，另一方面，羟基磷灰石通过机械转导的再生机理，产生持续的胶原蛋白生物刺激，有助于皮肤的体积恢复和紧致。这种新型混合填充剂为患者提供了一种安全有效的治疗选择，使用单一产品即可实现多项面部美容目标。
