关注 | 美柏生物科研重大突破！光控水凝胶竟能揭开细胞对刚度变化的神秘反应

健康 2024-10-30 12:22 江苏

近日，美柏生物首席科学家魏强教授团队联合南京大学曹毅教授团队在世界三大顶级学术期刊之一《Cell》的子刊——《Cell Stem Cell》上，发表了一篇题为“Photo-Tunable Hydrogels Reveal Cellular Sensing of Rapid Rigidity Changes through Accumulation of Mechanical Signaling Molecules”的文章。该刊隶属于国际干细胞研究学会（ISSCR），主要刊载干细胞生物学、生物工程、再生医学前沿等内容，是生命科学领域的重量级期刊、干细胞领域的全球顶尖期刊。

研究团队利用具备光响应刚性的水凝胶，揭示了细胞在循环动态力学环境中对刚度变化的反应具有频率依赖性。强调了动态刚性在合成生物材料开发中的关键作用，突出了同时考虑即时和长期细胞反应的必要性。

研究重点

（一）具有动态可逆刚性切换的光响应水凝胶

为了研究细胞如何响应动态机械变化，本研究开发了一种光响应水凝胶，能够快速且可逆地在硬态和软态之间切换。这是一种由八臂聚乙二醇（PEG）与光活性黄色蛋白（PYP）交联形成的光响应水凝胶。该水凝胶在蓝光照射下，通过PYP蛋白构象的可逆变化，能够实现对水凝胶刚度的快速、显著且可逆的调节。通过调整光照强度和蛋白浓度等参数，可以精确控制水凝胶的硬度，具有广泛的调节空间。

▲图一：具有可调刚性的可逆水凝胶

（二）基底刚度的周期性变化动态调节细胞牵引力

研究团队通过PYP水凝胶研究了细胞对基底硬度周期性变化的响应，发现人类间充质干细胞在硬度变化时能快速调整牵引力。实验显示，细胞牵引力与硬度变化频率紧密相关，高频照射下牵引力增加。不同细胞类型对硬度变化敏感性不同，动态硬度变化比静态硬度更能显著影响细胞牵引力和形态。

▲图二：基底循环刚度变化对牵引力的影响

（三）细胞牵引力的长程增强与信号蛋白的积累有关

细胞牵引力增强与基底硬度快速周期性变化引起的FAK和Myosin IIa磷酸化增加相关，且这一现象与硬度变化频率和持续时间有关。磷酸化力信号蛋白的广泛积累与细胞牵引力增强直接相关。

▲图三：细胞牵引力的长程增强与信号蛋白的积累有关

（四）力信号蛋白积累的分子机制

研究显示，细胞在周期性硬度变化下的牵引力增强与pFAK和pMyosin IIa的磷酸化水平累积相关，这一积累依赖于分子离合器的组装。快速周期性硬度变化可使细胞重新积累信号蛋白，而基底硬化和软化的时间和幅度影响这一积累过程。

▲图四：力转导信号蛋白的缓慢去磷酸化导致信号蛋白的积累

（五）积累的信号蛋白促进机械转导和牵引力

研究显示，积累的pFAK通过进入细胞质并参与下游力转导，可能促进细胞牵引力的逐步增加。构建的细胞模型（OEpFAK hMSCs）表现出更高的牵引应力，其中pMyosin IIa水平升高，并与肌动蛋白纤维的共定位增强，表明细胞质中pFAK和pMyosin IIa的增加有助于增强细胞牵引力。

▲图五：积累的信号蛋白促进力转导和牵引力

（六）改进的物理模型

研究团队提出了一个考虑FAK磷酸化机制的改进分子离合器模型，以理解细胞在快速动态基质刚度变化下的力信号转导。模型将FAK分为四种状态，并通过模拟预测了pFAK的累积和去磷酸化速率对细胞牵引力的影响。实验验证了模型的预测，强调了去磷酸化速率在机械信号转导中的重要性，并揭示了初始基质刚度对牵引力增加的影响。

▲图六：分子模型预测基底刚度快速循环变化导致pFAK积累

（七）快速循环刚度变化的下游力学效应

研究显示，快速循环基质刚度变化加强了hMSCs的力信号转导，提高了YAP蛋白的核-质比，并促进了成骨分化。此外，这种动态变化显著提升了细胞迁移速度和牵引力，表明细胞机械反应和信号转导过程受到动态基质刚度变化的显著影响。

▲图七：快速循环基底刚度变化的下游力学效应

结论与展望

研究团队通过制备的新型光响应水凝胶（PYP水凝胶）探究了快速刚度变化对细胞力感应和信号转导的影响。细胞力信号转导是一个跨越多个时间尺度的复杂过程，细胞外基质（ECM）作为细胞与细胞之间、细胞与周围环境之间的桥梁，对于细胞力信号转导具有至关重要的作用。

在未来的研究中，我们将深入探讨模拟不同机械力环境对细胞外基质的影响，进一步理解细胞如何将动态力信号转化为具体的生物学结果。尽管PYP水凝胶已实现了目前最快的刚度变化，但生物系统中可能存在更高频率的周期性机械刺激，并对细胞和组织功能产生深远影响。因此，开发响应速度更快的生物材料对于研究这些动态生物过程至关重要，研究和创造出更先进的材料，将有助于更好地理解并模拟细胞和组织在体内所经历的复杂机械环境。

#关于美柏生物

北京美柏医药生物技术发展有限公司，是全球首家实现人源细胞体外分泌表达细胞外基质（ECM）的创新科研企业，以人源细胞体外表达技术为核心，专注人源细胞外基质（ECM）胶原蛋白技术的研发与应用，业务模式医美-再生-生物材料全覆盖。

业务领域涵盖了医美产品（胶原蛋白液体敷料、胶原蛋白冻干纤维、注射用胶原蛋白凝胶、注射用PCL胶束凝胶、注射用PLLA凝胶、胶原蛋白功效护肤品）、人源细胞衍生产品（ECM原料）、口腔颌面再生产品（硅凝胶疤痕贴片、海藻酸钠口腔修复凝胶、止血海绵）以及委托研发和生产服务（OEM/ODM）等多个方面。目前，元气悠然是美柏生物旗下的自有品牌，元气悠然ECM重组人胶原三款产品已实现商业化量产，元气悠然1号主打修复抗炎，元气悠然2号主打干纹细纹，元气悠然3号主打紧致抗衰。

未来，美柏生物将始终致力于把最前沿的生物技术转化为实际应用，为求美者提供全方位、最优质的解决方案，为人们带来更美好的生活。

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来源：美柏生物

整理：小麦（ID：Medactive）

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