为避免雌激素对子宫内膜的过度刺激，MHT应加用足量足疗程的孕激素保护子宫内膜，同时孕激素用量应该与雌激素用量相匹配1。
地屈孕酮是MHT的优选制剂1，可兼顾乳腺癌风险和对子宫内膜的保护3-5。雌二醇地屈孕酮片0.5/2.5-芬悦宁®符合雌孕激素用量相匹配原则，有效保护子宫内膜7-10。
《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》指出，为避免雌激素对子宫内膜的过度刺激，绝经激素治疗（MHT）应加用足量足疗程的孕激素保护子宫内膜1。MHT方案、孕激素的种类、雌孕激素剂量配伍对子宫内膜的安全性有什么不同的影响呢？
MHT方案：每月孕激素≥10天不增加子宫内膜癌风险
雌孕激素序贯方案中孕激素应用时长影响子宫内膜癌风险。一项病例对照研究（研究设计详见文章最后）结果显示，雌孕激素方案中每月使用孕激素≥10天不增加子宫内膜癌风险2。
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MHT中应加用足量足疗程孕激素保护子宫内膜1，但加用的孕激素应同时兼顾乳腺癌风险，地屈孕酮在兼顾乳腺癌风险和对子宫内膜的保护方面具有优势3-5。
乳腺癌风险与孕激素种类有关，含天然孕激素或地屈孕酮的MHT方案相关的乳腺癌风险较含其他合成孕激素的方案低1。E3N研究、英国最大的两个基础保健数据库的巢式病例对照研究（研究设计详见文章最后）结果均显示，雌激素+地屈孕酮不增加乳腺癌风险3,4。
而且，雌激素+地屈孕酮不增加子宫内膜癌风险。E3N研究（研究设计详见文章最后）结果显示，与不使用激素替代治疗相比，雌激素+地屈孕酮不增加子宫内膜癌风险，而雌激素+微粒化黄体酮与子宫内膜癌风险增加相关5。
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MHT雌孕激素剂量配伍：孕激素用量应该与雌激素用量相匹配以充分保护子宫内膜
为了获得孕激素对子宫内膜的充分保护，孕激素用量应该与雌激素用量相匹配1。雌二醇0.5mg匹配地屈孕酮2.5mg的连续联合方案是否可以充分保护子宫内膜呢？
雌孕激素连续联合方案适用于绝经后女性，其雌激素水平较育龄期和围绝经期明显降低。研究显示（研究设计详见文章最后），绝经前3年-绝经后1年雌二醇和孕酮水平逐渐降低；而绝经后1年-7年雌二醇继续下降于绝经后4年到达低值后维持该水平；孕酮此期一直处于极低水平6。
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基于绝经后女性雌激素水平较育龄期和围绝经期明显降低的情况，雌二醇0.5mg匹配地屈孕酮2.5mg符合指南推荐的雌孕激素剂量相匹配原则，可以保护绝经后女性子宫内膜7-10。请见如下临床研究数据：
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首先，非MHT的围绝经期和绝经后女性在基线时即存在子宫内膜增生比例为0.6%（研究设计详见文章最后）7。
其次，其他连续联合方案：雌二醇1mg+屈螺酮2mg治疗1年，新发生1例单纯性子宫内膜增生（0.7%）（研究设计详见文章最后）8。
最后，雌二醇地屈孕酮片0.5/2.5的子宫内膜安全性结果显示，雌二醇地屈孕酮片0.5/2.5治疗1年，发现有1例单纯性子宫内膜增生（0.3%）（研究设计详见文章最后）9。
上述临床研究结果显示，雌二醇地屈孕酮片0.5/2.5与非MHT时基线时子宫内膜状态、其他雌孕激素连续联合方案对子宫内膜安全性的结果相似。
另外，最新的一项汇总分析（研究设计详见文章最后）结果显示，雌二醇0.5mg/地屈孕酮2.5mg组子宫内膜增生1例（0.1%），与安慰剂组相似（1例，0.3%）10。
总之，为了获得孕激素对子宫内膜的充分保护，孕激素用量应该与雌激素用量相匹配，雌二醇0.5mg匹配地屈孕酮2.5mg与其他雌孕激素连续联合方案以及MHT基线时的子宫内膜安全性结果相似，提示可以有效保护子宫内膜9,10。
研究设计：
2. 一项基于人群的病例对照研究，纳入833例子宫内膜癌病例以及791例匹配的对照组，评估不同方案激素替代治疗的子宫内膜癌风险。
3. E3N研究，纳入1990-2002年随访的80377例绝经后妇女的激素补充治疗，包括雌激素+孕激素、雌激素+地屈孕酮、雌激素+其他孕激素，平均随访至绝经后8.1年，评估孕激素的选择与乳腺癌发生风险的关系。
4. 一项巢式病例对照研究，纳入1998年1月1日-2018年12月31日期间英国最大得两个基础保健数据库：QResearch和临床实践研究数据链（CPRD）中医学记录至少3年、50-79岁、诊断为乳腺癌女性98,611名，按照发病密度抽样法匹配对照病例457,498例，主要结局指标为各类型MHT的乳腺癌风险优势比，同时进行亚组分析：不同年龄、不同BMI亚组的各类型MHT的乳腺癌风险优势比。
5. E3N研究，使用法国队列研究（1992-2008年）E3N的数据，平均随访65,630例绝经后女性10.8年，发生301例子宫内膜癌，评估激素替代治疗中不同口服孕激素对子宫内膜癌风险的影响。
6. 纳入483例女性，随访研究13年，包括绝经前7年及绝经后7年，评估子宫内膜组织学及雌二醇、孕酮等水平。
7. 对CHART2研究中2964名未经绝经激素治疗的围绝经期和绝经后妇女[平均年龄52岁，末次月经平均29个月（0-208个月）]进行子宫内膜活检标本筛查，以评估基线时绝经激素治疗人群子宫内膜病理情况。
8. 一项多中心、双盲、随机、平行组研究，1142例未行子宫切除术绝经女性被随机分配到单用雌二醇1.0mg（E2单药治疗）或屈螺酮0.5、1.0、2.0、3.0 mg+雌二醇1.0mg（DRSP/E2）的治疗。确定13个28天周期的屈螺酮联合雌二醇与单独雌二醇对绝经后妇女子宫内膜的影响。
9. 一项一年期、开放、多中心试验，纳入无子宫切除术、绝经后伴有雌激素缺乏症状女性446例，给予雌二醇地屈孕酮片0.5/2.5治疗52周，于治疗前和治疗52周时进行子宫内膜活检，评估雌二醇地屈孕酮片0.5/2.5治疗的子宫内膜安全性。
10. 一项汇总分析，纳入3项雌二醇地屈孕酮片0.5/2.5连续联合方案用于绝经后女性的临床研究，共2017例患者纳入汇总分析，其中雌二醇地屈孕酮片0.5/2.5 736例，平均治疗时间288.9天，安慰剂291例。评估雌二醇地屈孕酮片0.5/2.5的安全性和耐受性。
https://www.obgy.cn/index/brand/details/id/11350.html
参考文献：
1. 中华医学会妇产科学分会绝经学组. 中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版. 中华妇产科杂志，2023，58(01):4-21.
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