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下面进入正题。
话说，前几天不少媒体都在报道美帝路易斯安那州某小祖宗莫名其妙感染H5N1禽流感，并且病情危重进了ICU的事情。
——比如说，请品鉴：
↑ 啧啧啧，又是“重症患者”，又是“出现基因突变”，又是“更容易感染人类上呼吸道”，含焦量还挺高的嘛~
不过吧，请恕我直言，这则新闻最大的意义，就是反衬出加麻大缺乏存在感……
各位可能听说了，在路易斯安那州这名重症病例冒头之前，加麻大BC省也出现过类似病例——而且病情更凶险，病毒的变异也更阴间——然而媒体一股脑儿围着美帝的病例报道，显得加麻大这一例就跟透明人似的，可以说非常符合北美这俩大国的刻板印象了
总之，今天咱们就反其道而行之，重点八卦一下加麻大这一例。
这位病例的测序记录11月17日就出来了，
不过当时咱犯懒，在星球那边发完之后，一直没搬运到公众号这边来。
——请品鉴：
下面用通俗一点语言解释解释：首先请各位复习一下Wendy阿姨那张著名的从跨物种溢出事件到人类大流行事件的阶梯路线图。
——请品鉴（点击下图跳转原文）：
Wendy阿姨这张路线图是什么意思呢？——简单来说，高致病性禽流感在鸟类宿主当中冒头之后，需要突破四道门槛，才能变身成为人类大流行病毒，这四道门槛分别是：
第一步，禽流感病毒需要首先发生从鸟类到哺乳动物的溢出事件，并在哺乳动物间传播的过程中获得PB2基因的E627K或者D701N等标志性增益突变，以提升在哺乳动物宿主体内的复制效率，这一步同时也伴随着致病性提升；
第二步，发生HA随机突变，使受体结合偏好由α2-3唾液酸转变为α2-6唾液酸，这一步一般也会伴随着致病性提升；
第三步，继续发生HA等基因的随机突变，使发生细胞融合的环境pH值降低，同时病毒颗粒热稳定性提升（这样才能获得空气传播能力）；
第四步，搞定哺乳动物宿主的其他天然免疫机制。
只有在突破上述四道门槛之后，禽流感病毒才算是初步完成了对人类的适应性演化，获得引发引发大流行的潜力。
而加麻大这条序列（A/British_Columbia/PHL-2032/2024 ）的意义就在于，它说明，阶梯路线图的前两道门槛——也就是【PB2限制】和【HA受体偏好限制】——几乎确定已经被突破了。
同时，正如后面将会提到的，在这位病例身上，病毒的致病性也大大增强了。
具体而言：
这条序列有三个关键位点测出了mixed signals，这有可能是测序错误，但由于三个位点都刚好非常关键，并且其他所有位点都没问题，所以更大的可能性是测序人员抓住了正在发生突变的现行；
三个出现mixed reading的位点分别是PB2 E627X、HA E190X和HA Q226X；
其中PB2 E627位点之前已经提到过好几次，上面Wendy阿姨的示意图里也有明确记载——E627K大幅提升哺乳动物体内复制效率，是突破第一阶梯的关键变异；
而HA 190和226位点则刚好是人类受体适应性提升幅度最大的两个位点，虽然在11月17日那阵，大家还不知道最终突变成什么样子，但偏偏在这两个位点上出现多态性，而相邻位点却毫无异样，这就很可能不是巧合，而是病毒在最关键的位置上尝试新花样
且这也刚好符合这位病例的病程进展——先是典型的结膜炎（通过人体少有的α2-3唾液酸富集器官形成局部感染），然后出现各种全身性重症（受体嗜性转换，感染人体其他α2-6唾液酸富集的器官）——就像Wendy阿姨之前预告的那样，受体嗜性转换常常伴随着致病性提升。
总之大致就是这么个情况，虽然Wendy阿姨的路线图上还有其他限制传播效率的门槛没被突破，并且已经在ICU接受治疗的病例也不太可能造成进一步扩散……但这条序列至少说明了，有可能只需要单次感染，就足够搞定最难的头两道门槛。
以上是11月17日测序记录刚刚出来时的简单八卦，然后一个多月过去了，今天凌晨，加麻大BC省儿童医院在NEJM上发了个case report，终于告诉了我们一些惊心动魄的细节。
原文传送门：DOI: 10.1056/NEJMc2415890
这篇case report首先完全证实了之前咱这边对病原体突变的分析——上面提到的三个象征着门槛突破的突变，都是感染了这位小祖宗之后，在她体内尝试进行人类适应性演化时快速憋出来的。
这篇case report的主角是一位13岁小朋友，住在加麻大BC省，基础病包括轻微哮喘和肥胖（BMI 35+，真的有点高……），除此之外还比较健康；
患者于2024年11月4日前往急诊，当时已经有两天的结膜炎症状和一天的发烧症状（也就是说11月2日发病，初始症状是结膜炎）；
在急诊接受了简单话疗之后被打发回家，然后继续出现了【咳嗽、呕吐、腹泻和呼吸障碍】等症状，并最终于11月7日急诊二进宫（作为对比，北美绝大多数感染者都没有进展到这一步）；
第二次进急诊总算没喜提话疗了，而是直接PICU走起……这位倒霉蛋进PICU时的情况是：【呼吸衰竭、左下叶肺炎、急性肾损伤、血小板减少症和白细胞减少症】，同时【PCR检测甲流阳性】；
11月9日，这位倒霉蛋出现【ARDS】，当天【插管】，然后上【ECMO】，同时开始【奥司他韦+金刚烷胺+巴洛沙韦】联合抗病毒治疗；
11月10日，开始【CRRT】（持续肾替代疗法）治疗；
11月14日到16日，每天一次【血浆置换】治疗，一共三次（！）……在这之后，PCR检测CT值终于开始升高；
11月22日，开了14天的ECMO终于停机；
11月28日，机械通气20天后，终于拔管；
从11月7日到11月28日，下呼吸道PCR检测全部阳性……其中28日的CT值是39.9，也可以算是终于转阴了，详见下图；
值得一提的是，下呼吸道样本的CT值每次都要低于上呼吸道样本（说明下呼吸道病毒载量可能更高）。
医生们在11月7日到12日期间连续监测了抗病毒药物耐药性情况，结果很乐观，并没有观察到任何耐药性的苗头； 于是现在问题就来了……这位小祖宗不止磕了一种抗病毒药，而是同时磕三种抗病毒药——奥司他韦+金刚烷胺+巴洛沙韦，并且如上所述，研究人员没有观察到病毒对这三种药产生任何耐药性——可是为啥嗑了几天药之后病毒硬硬的还在！而且CT值都几乎没变！ 医生们继续层层加码，连续搞了三次血浆置换之后，CT值终于升高了……可还是迟迟不转阴！
