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去年7月份，CDE发布的新政——《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，给火热的创新药市场当头泼了一盆凉水。港股上市的创新药龙头之一信达生物从7月开盘的91最低跌到了28，现在价格36港元。经历了医保谈判的大幅降价和上个月FDA要求有关信迪利单抗的上市申请补充临床数据，信达生物的至暗时刻什么时候能到头？
我非常喜欢信达生物这家公司，因为我觉得管理层非常有远见和魄力。在适应症的选择上，PD-1信迪利单抗一开始就是高举高打，上“非小细胞肺癌”这样的大适应症，而不是从“经典霍奇金淋巴瘤”这种相对小的适应症入手，适应症上的选择让信迪利单抗入医保后迅速放量。
信达的药品商业化策略中，进医保是重中之重。3次医保谈判下来，信达是进医保最坚决的创新药公司。目前信迪利单抗的五项适应症全进了医保，考虑进赠药计划，信迪利单抗的年费用是36720元人民币，是目前上市的几家PD-1中最低的费用。
除了信达生物的创新药龙头身份，信达生物还是创新药领域的内卷王。卷王的一个重要特点就是擅长打价格战。虽然我觉得在研发占比高的创新行业打价格战很没意思，但是这种策略确实让信迪利单抗在拥挤的中国PD-1市场上取得了不错的份额。
PD-1是泛癌药，适应症的多少决定了市场的大小。目前君实的PD-1已经有点掉队了，我重点比较恒瑞、信达和百济神州三家。
肺癌是全球第一大癌症，其中非小细胞肺癌占肺癌的85%。适用症上，非鳞状非小细胞癌和鳞状非小细胞癌这两个大适应症，三家都获批联合化疗的一线疗法，其中信达和百济还获批单药的二线疗法； r/r经典型霍奇金淋巴瘤，三家都获批。但是这个算是淋巴瘤里的小癌种。淋巴瘤主要是非霍奇金淋巴瘤（占到90%）；肝癌，全球第四大癌种，信达的达伯舒联合达攸同获一线疗法，恒瑞以及百济则获干细胞癌二线疗法，百济还没有肝癌的适应症获批。除此之外，恒瑞还多了食管鳞癌和鼻咽癌的适应症，百济则是多了尿路上皮癌的适应症。
总的来说，这三家头部国产PD-1种，恒瑞和信达的适应症是覆盖大癌种更多，而且信达的五个适应症全部入医保。至于去年刚批的康方和誉衡的PD-1，目前都只有经典型霍奇金淋巴瘤的适应症这个相对较小的适应症。所以在商业上这两家的PD-1目前并没有太多竞争力。最早获批的君实的PD-1，目前只有黑色素瘤、鼻咽癌和尿路上皮癌的适应症，也没有覆盖到肺癌、肝癌这样大的癌种。
所以，虽然PD-1严重内卷，但是恒瑞、信达、百济还是在适应症以及医生接受度上有可见的竞争优势。此外，信达PD-1针对胃癌和食管癌的的临床也已经进入三期。
不过信达自己大概也没想到，国内PD-1的红利消退得这么快。2019年，信迪利单抗降价64%，年费用从28万元降到96700元，只为进医保。2022年1月新版医保目录落地，信迪利单抗继续降价62%，年费用降低到36720元。PD-1市场的天花板肉眼可见地下降，而于此同时K药在中国7万人民币一年，14万人民币封顶，没进医保。反观美国的K药治疗在一年15万美元，所以出海成了信达这种创新药公司的唯一出路。
不过，信迪利单抗试图在美国复用低价策略抢占市场这件事短期内应该不会发生了，因为上个月在FDA的ODAC会议上，信迪利单抗以“14:1”的结果宣告闯关失利。
FDA明确表态信达信迪利单抗的临床试验Orient 11在临床实验时，缺乏多种族多区域的全球临床。 FDA给出的意见包括 1）信迪利的Orient-11临床实验设计中入组的病人全是中国人，且男性居多，没有反映美国的种族多样性。不符合ICH E17倡导的多地区/多中心临床试验MRCT原则 2）从时间效率上考虑，信达的临床试验Orient-11主要终点是PFS。但是FDA认为美国的肿瘤临床的主要终点是OS。3）FDA建议信达的信迪利单抗临床试验不应该用过时的化疗作为对照组，而应该是和K药等已经上市的PD-1药物进行头对头实验。信迪利单抗不是仅仅证明自己的非劣性，而要证明自己是me-better。因为市场上并不需要那么多me-too甚至me-worse的PD-1药物。FDA并不吃信达的大杀器“低价”这一套，明确表示，价格不是FDA应该考虑的因素。
信达生物目前产品管线有25 个，并且已经有5 个产品（信迪利单抗、贝伐珠单抗生物类似药、阿达木单抗生物类似药、利妥昔单抗生物类似药、pemigatinib 口服抑制剂）获批上市。
目前关于生物类似药是否进集采，市场也都比较担心。考虑到去年下半年胰岛素已经进了集采，成了第一个进集采的生物药，生物类似药进集采应该短期内可以预见得到。
生物类似药的研发并不像小分子仿制药那样几百万就能做出来，从研发到临床和获批上市，中间的成本也需要上亿人民币。如果集采把生物类似药的价格打得太低，那么之前布局太多生物类似药管线的医药公司将面临不能回本的风险。
信达生物接下来有希望推出市场的是： IBI306 （PCSK9）、IBI310（CTLA-4）、IBI376（PI3K）IBI326 （BCMA-CART）
有关CAR-T方面，国产已经有复星凯特和药明巨诺的产品上市，不过这两家获批的CAR-T产品都是针对CD19的靶点。针对BCMA靶点CAR-T国内还没有商业化产品。不过从复星凯特和药明巨诺的销量来看，CAR-T产品短期内不会给信达生物带来大的营收。
至于CTLA-4靶点的单抗，可以算作PD-1单抗的一个补充。两者都是免疫检查点抑制剂，而PD-1单抗的应答率只有20%，CTLA-4单抗的推出可能会对PD-1单抗无法应答的患者的用药起到补充替代作用。
百时美施贵宝的伊匹木单抗是目前全球唯一获批上市的 CTLA-4 单抗，信达的CTLA-1针对肝癌和黑色素瘤的临床已经进行到了三期，有望成为国内最早上市的 CTLA-4 单抗之一。
信达和百济神州是生物创新药的两大龙头。信达生物的目标是变成下一个恒瑞医药，除了肿瘤和自身免疫疾病，现在也开始涉足糖尿病、肥胖症等领域。药品覆盖向大而全的方向发展。而百济则是更加Focus在肿瘤上。信达目前有三款生物类似药获批，百济没有类似药。百济神州已有3款自主研发的产品获批上市，分别是BTK抑制剂泽布替尼、PD-1单抗替雷利珠单抗和PARP抑制剂帕米帕利。另有8款都是授权合作的License In的项目。
和百济神州相比，自研项目中，信达生物的覆盖更广。而在目前出海的进程中，由于百济神州的泽布替尼在2019年11月的时候就已经获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤患者。这是第一款获FDA上市批准的国产自研抗癌药物。
2021年，BTK抑制剂泽布替尼全球销售额总计14.1亿元；其中美国市场销售额7.46亿元；中国市场销售额 6.52亿元。泽布替尼治疗CLL/SLL适应症的上市申请已获FDA受理，FDA预计2022年10月22日前做出决议。肺癌是大适应症，如果获批，泽布替尼在美销量将进一步放量。此外，百济的PD-1百泽安的食管鳞癌的二线疗法也已经在美国提交上市申请。
总之，随着医保谈判和集采，创新药的销售峰值（Peak Sale）越来越低，十亿美金研发投入的一款药，可能要数年甚至十几年才能收回成本。如果留在中国市场内卷，创新药将变成越来越无利可图的一个行业。出海是唯一一条出路。在出海这条路上，百济神州在全球临床和License Out方面，倒是走得比信达生物走得更远。
