【浙二神外周刊】第481期：手术切除儿童四脑室室管膜瘤一例（小儿神经外科系列十五）

病理报告

术后病理报告：（第四脑室）后颅窝室管膜瘤，A组，CNS WHO 3级，分子检测待补充。组织学特征：肿瘤围绕血管呈浸润性、细胞密度高、细胞核异型较大、核分裂 约10 个/10HPF、可见栅栏样坏死及血管内皮增生（图4）。

免疫组化：A2-02：GFAP(+)， Olig2(-)， S100(+)， Vimentin(+)， Synaptophysin(-)， NFP(-)， NeuN(-)， Chromogranin A(-)， IDH1(R132H)(-)， ATRX(存在)， p53(8%)， H3 K27M(-)， H3 K27me3(-)， H3.3 G34R(-)， CD34(-)， BRAF V600E(-)， Ki-67(40%)， MLH1(存在)， MSH2(存在)， MSH6(存在)， PMS2(存在)， INI1/SMARCB1(+)， EMA(+)， D2-40(+)。

图4. 常规病理提示（四脑室）室管膜瘤。

室管膜瘤是起源于脑室与脊髓中央管的室管膜细胞或脑白质室管膜细胞巢的一类神经上皮肿瘤。根据美国脑肿瘤数据库的数据显示室管膜瘤的年发病率为（0.29-0.6）/ 10万^[1]。约占所有原发性中枢神经肿瘤的1.6-1.8%：在儿童中它们更常见约为5.2%，在成人中约为4%，同时男性比女性略高（1.3:1）。肿瘤位置在很大程度上取决于患者年龄，大约90%的小儿室管膜瘤发生在颅内，65%的成人肿瘤发生在脊髓^[2]。本例患者肿瘤发生于四脑室，属于小儿室管膜瘤常见部位。

2021年国际卫生组织对包括室管膜瘤在内的中枢神经系统肿瘤进行分类更新^[3]，更新中指出：1.在可能的情况下应根据肿瘤位置（幕上、幕下和脊髓）的组织学和分子特征的组合对室管膜瘤进行分类。2.部位分类下包含数种典型基因分型，如幕上室管膜瘤：ZFTA融合阳性型和YAP1融合阳性型；后颅窝室管膜瘤：PFA组和PFB组；脊髓室管膜瘤MYCN扩扩增型。3.由于目前尚缺乏基于分子特征的WHO分级所需的有意义的临床试验数据，因此对目前的基因分型均未直接进行WHO分级，可根据各种类型的组织学特征定义CNS WHO 2级或3级。4.因目前已发现多种ZFTA基因与其他基因的融合，ZFTA融合阳性型较RELA融合阳性型更具代表性，将上版中的RELA融合阳性型调整为ZFTA融合阳性型。5.对于不符合上述分子改变的各部位室管膜肿瘤，按照部位分类后加后缀NOS或NEC。若分子病理学检测发现不同于前述的分子变异，可使用后缀NEC；如果未行分子病理学检测或检测失败，可使用后缀NOS。6.黏液乳头状型室管膜瘤的CNS WHO分级由1级改为2级。7.黏液乳头状型室管膜瘤和室管膜下室管膜瘤仍根据组织学形态定义，目前尚未发现具有代表特征的相关分子亚型。8.遵从肿瘤分级的进展，不再使用“间变”这一类修饰词，故取消间变性室管膜瘤的诊断。9.鉴于室管膜瘤及其几个亚型的诊断均依赖组织学形态，对临床预后判断无提示意义，取消室管膜瘤及其几个亚型的诊断。本例报道中病理为后颅窝室管膜瘤A组，此为后颅窝室管膜瘤缺乏复发性融合，而甲基化分析确定了两个主要亚组，PFA室管膜瘤主要发生在婴儿和儿童中，而PFB室管膜瘤主要发生在青少年和成人中。与PFB室管膜瘤相比，PFA室管膜瘤的预后较差^[4]。有研究表明组蛋白H3K27-三甲基化水平在PFB中高，但在PFA肿瘤中低，多项研究表明1q的增加是PFA室管膜瘤不良预后的高度预后独立标志物^[5,6,7]，但在PFB室管膜瘤中则不是^[8]。 

目前增强MRI是诊断室管膜瘤的首选方法，它通常表现为边界清楚的占位病变，在T1、T2信号不均匀，可有不同程度的增强。同时它在MRS上可显示胆碱水平升高，N-乙酰天冬氨酸水平降低，弥散加权成像可用于鉴别后颅窝的毛细胞星形细胞瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤^[9]。复查MRI可以发现无症状患者的复发/进展并进行早期挽救性治疗，从而获得较好的3年无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）的影响仍然有限^[10]。

对于初诊儿童颅内室管膜瘤的患者主要的治疗方法是手术切除，5年的OS至少为70%^[11,12,13]，次全切除常导致OS较低。对于未完全切除的室管膜瘤，术后放疗在局部控制和总生存率收益方面十分明显，3岁以上儿童3级和2级未完全切除肿瘤的术后放疗推荐剂量为59.4 Gy（1.8 Gy/fraction）^[14]，而对于18个月大的儿童或神经系统状态改变的儿童剂量可降低到54 Gy^[15]。最近一项针对206名患者的复诊研究显示即使放射剂量在59.4 Gy时复发的主要区域也在放射野内^[16]，因此有人提出是否在常规放疗的基础上进行大分割立体定向加强治疗可以提高疗效^[17]，但遗憾的是一项前瞻性研究显示超灌注放疗是安全的，但与标准分级方案相比没有明显获益^[18]。

放疗时低龄儿童的放射治疗毒性需特别关注。近期研究表明与传统的光子放射治疗相比质子治疗有着更低的毒性，在提供相似疾病控制的情况下，质子治疗在减少幼儿神经认知功能障碍、听力损失和神经内分泌缺陷上有着明显的优势^[19]。最近一项评价质子治疗的研究^[20]报道称7年的局部控制率、无进展生存率和总生存率分别为77%、64%和82%，这与一项平行研究报道的光子治疗的数值（72%、60%和79%）相当，而且质子治疗的症状性脑干毒性（4%）、血管病变（1.8%）、听力损失（5%）和激素缺乏症（12%）的发生率略低于常规放疗^[5]。

虽然人们进行了深入的研究但是化疗在儿童室管膜瘤中的作用仍未得到证实^[21]。由于不愿意对非常年幼的儿童进行放疗，因此经常建议进行术后化疗，而对于年龄较大的儿童化疗是放疗的辅助手段。在一项前瞻性临床试验中使用依托泊苷、长春新碱、环磷酰胺、铂衍生物和高剂量甲氨蝶呤的各种组合进行术后化疗，有效率为40%至50%^[22-24]。

有人建议对婴儿进行强化化疗^[23]，尤其是对于幕上肿瘤患者^[25]。相比之下研究对3岁以下儿童术后即刻使用高剂量适形放疗的毒性长期随访仍有待进行。总体而言，由于化疗对肿瘤控制不足，对于接受化疗的12个月以上的儿童的放疗延迟策略已被放弃。到目前为止，室管膜瘤尚无靶向治疗，最近的一项临床前研究表明抑制FGFR是靶向侵袭性室管膜瘤治疗的新方法^[26]。

目前儿童颅内室管膜瘤的主要治疗手段不足以预防肿瘤复发，其中大多数复发发生在诊断的头2年内，当然也有一些发生在许多年后。总的来说其最好治疗方式还没有达成共识，能够达成共识的是复发时切除的范围对改善预后很重要^[27]，最近一项针对儿童和青少年的研究^[28]报道64%的患者实现了大体和接近全切除，其5年生存率（OS）提高了48.7%，而少于大体或接近全切除的患者为5.3%。不幸的是除了仍处于起步阶段的CAR-T细胞疗法外最近没有出现任何新疗法^[29]。

也有证据表明复发时使用常规分级照射或立体定向照射或质子治疗，对成人和儿童都有收益^[30]。有针对复发性室管膜瘤患儿的II期研究报道，标准化疗^[31]或大剂量化疗的反应率较低^[32]，但节律治疗（Metronomic therapy）可能产生长期控制^[33]。口服依托泊苷^[34]或替莫唑胺^[35]可产生一定的疗效，贝伐单抗与伊立替康^[36]或拉帕替尼^[37]联合使用似乎没有活性。

综上所述，室管膜瘤引入了分子分类后使其分类更加复杂，但能准确反映该疾病的预后和生物学特征。在任何亚型的室管膜瘤中，最大程度的手术切除对于取得最佳预后至关重要。曾经被认为无效的化疗正被赋予新的作用，其作为二次手术的桥梁或作为维持治疗的有效性将变得清晰。尽管复发性室管膜瘤的结局仍然不令人满意，但随着分子靶向药物、免疫疗法和电场疗法的发展有望在未来的临床试验中得到证明^[38]。