BBI︱中山大学郭蓝/钟霞丽课题组揭示童年期虐待、外周免疫生物标志物和成人精神症状之间的关联

学术   2024-11-08 00:00   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文蒋玮青

审阅︱郭蓝,钟霞丽

责编︱王思珍


精神卫生问题是全球重要的公共卫生挑战,成年人各类精神疾病的伤残调整寿命年在1990年至2019年间从0.808亿增加至1.253亿。了解精神疾病的可改变因素及其机制对于制定防治措施和识别潜在治疗靶点至关重要。童年期虐待(包括情感、身体忽视和虐待及性虐待)普遍存在且常常共存。研究表明,童年期虐待与焦虑、抑郁、自伤和物质使用障碍等精神问题风险增加相关,且存在剂量反应关系。然而,关于不同类型童年期虐待与多种精神症状之间的系统性评估仍然不足。童年期虐待与精神症状的潜在心理生物机制目前仍不明确,炎症反应被认为是一个可能的途径。根据神经免疫网络假说,早期生活逆境可能会放大外周免疫反应之间的串扰,导致慢性低度炎症。这种炎症过程可能会影响心理健康问题的发生发展。而目前大多数研究集中于C反应蛋白(CRP/白细胞介素-6IL-6)与单一精神问题的关系,缺乏对不同免疫细胞计数与多种精神症状关联的全面探讨。此外,现有研究样本规模普遍较小,主要关注短期影响。此,仍需开展大规模流行病学研究,以全面探讨不同外周免疫生物标志物在童年期虐待与成年精神症状长期关联中的中介效应。


近日,中山大学公共卫生学院郭蓝/钟霞丽副教授团队在Brain Behavior and ImmunityBBI发表了题为Associations between childhood maltreatment, peripheral immune biomarkers, and psychiatric symptoms in adults: A cohort study of over 138,000 participants的文章。该文章指出童年期虐待与成年期7种精神症状独立相关,呈剂量-反应关系。CRP、外周免疫细胞计数和多种精神症状,包括抑郁症状、焦虑症状、创伤后应激障碍和精神病经历之间存在显著相关性。此外,外周免疫生物标记物被发现可以部分中介童年期虐待和成年期精神症状之间的关联。(拓展阅读:郭蓝课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):JAD|中山大学郭蓝团队揭示青少年中黑咖啡与含糖咖啡摄入和抑郁症状的关联及其性别差异 


该研究利用英国生物样本库(UKB)的数据,构建了一项回顾性队列研究,最终纳入138,915名参与者,这些参与者提供了自我报告的童年期虐待经历,并进行了外周免疫生物标志物的评估。研究暴露纳入了童年期虐待的5项指标,即情感、身体忽视和虐待及性虐待;结局纳入了成年期7种类型的精神症状,包括抑郁症状、焦虑症状、躁狂、创伤后应激障碍、精神病经历、自伤和酒精使用障碍。主分析采用Logistic回归模型探索童年期虐待、免疫生物标志物与精神症状之间的关联,并计算不同类型童年期虐待指标的平均边际效应。同时,采用中介分析,探究外周免疫生物标志物在童年期虐待累积量与成年期精神症状之间关联中的作用。此外,进行亚组和敏感性分析:(1)利用抑郁、焦虑和创伤后应激障碍症状的连续型评分建立多变量线性回归模型;(2)将童年期虐待作为分组变量进行中介分析;(3)排除所有免疫生物标志物的极值(超出均值4个标准差的异常值)并重复主要分析;(4)为了避免反向因果关系,根据首次出现精神障碍的ICD-10诊断日期,排除了采血前有相应精神障碍的参与者并重复主分析;(5)使用多重插补处理缺失值并重复主分析。

童年期虐待与7种精神症状之间的关联分析表明1,童年期虐待评分与所有7种精神症状及共病的风险增加相关,其中与自伤(OR=1.79 [95% CI, 1.69-1.89])和创伤后应激障碍(OR=1.73 [95% CI, 1.71-1.76])关联尤为突出。童年期虐待累积与所有精神症状和共病之间存在剂量反应关系。此外,5种童年期虐待指标都与7种精神症状和共病显著相关。并且情感虐待和身体忽视的平均边际效应最大2

童年期虐待的单一和累积指标与7种精神症状及共病的关联
 
2 童年期虐待指标对7种精神症状及共病的平均边际效应


外周免疫生物标志物与精神症状间的关联分析3表明CRP水平、白细胞和中性粒细胞计数与抑郁症状、焦虑症状、创伤后应激障碍、精神病经历及多重共病皆呈显著正相关。淋巴细胞和血小板计数与创伤后应激障碍风险呈显著正相关。嗜酸性粒细胞计数与躁狂症和精神病经历呈显著正相关。嗜碱性粒细胞计数与焦虑症状和精神病经历呈显著正相关。此外,白细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数与酒精使用障碍呈负相关。

3 外周免疫生物标志物与7种精神症状及共病的关联


各种免疫生物标志物在童年期虐待和精神症状关联中的中介分析4结果表明,CRP水平部分中介了童年期虐待评分与所有精神症状和共病之间的关联,中介占比0.65 %-1.77 %FDR-校正P< 0.05)。此外,除自伤外,外周免疫细胞计数也部分中介了童年期虐待评分与多种精神症状之间的关联,中介占比0.07 %-0.94 %FDR-校正P< 0.05)。

4 免疫生物标志物在童年期虐待评分与精神症状关联中的中介占比


此外,性别和年龄亚组分析中观察到童年期虐待、外周免疫生物标志物和精神症状之间的关联在不同性别和所有年龄组(40-69岁)相似。在敏感性分析中,使用精神症状评分的多变量线性回归模型显示,童年期虐待、免疫生物标志物和精神症状之间的关联与主要结果相似。尽管外周免疫生物标志物在童年期虐待和几种精神症状关联间的中介作用在经历过3项及以上童年期虐待指标的个体中更为显著,但这一中介占比也相对较小(0.08%-2.01%)。次要分析排除了免疫生物标志物的极值或在采血时已有精神症状的参与者,没有显著改变风险估计值。此外,多重插补后分析结果与主分析结果相似,表明缺失数据并没有实质影响研究的发现。


文章结论与讨论,启发与展望
这项基于大规模人群的队列研究表明,童年期虐待的个体指标和累积指标都与成年期的7种精神症状独立相关,其中童年期情感虐待和身体忽视对成年后的这些精神症状有着更显著的平均边际效应。CRP水平、外周免疫细胞计数和各种精神症状,包括抑郁症状、焦虑症状、创伤后应激障碍和精神病经历之间存在显著相关性。此外,外周免疫生物标记物可以部分中介童年期虐待和成年期精神症状之间的关联。该结果提示,针对多种形式童年期虐待的干预措施对减轻成年期心理健康问题具有重要的公共卫生学意义。此外,虽然外周免疫炎症指标可能是预测精神症状的重要指标,但它们可能不是童年期虐待影响成年期精神症状的主要途径。


该研究存在一些局限性。首先,童年期虐待的测量采用回顾性自我报告,可能引入回忆偏倚。不过既往研究已表明,童年期虐待的回顾性测量具有良好的重测信度。其次,除童年期虐待之外,本研究未评估其他童年期不良经历,如童年期家庭功能失调经历。第三,本研究纳入了CRP和外周免疫细胞,但未考虑其他可能与精神症状相关的免疫生物标志物,如IL-6GlycA。第四,该研究队列可能受到失访的影响,引入选择偏倚,并可能削弱关联。我们在敏感性分析中使用了多重插补方法来应对这种偏倚。第五,UKB样本往往比一般英国人群更健康、更年长且社会经济地位较低,这可能影响结果的外推性。此外,该研究为观察性研究,故确立童年期虐待、外周免疫与各种精神症状间因果关系的能力受到一定限制。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.10.034


中山大学公共卫生学院郭蓝副教授和钟霞丽副教授为本文的共同通讯作者,中山大学公共卫生学院硕士研究生蒋玮青为本文的第一作者。


通讯作者简介郭蓝,中山大学医学博士、比利时(法语)布鲁塞尔自由大学公共卫生科学博士、中山大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系副教授,主要研究方向为儿童青少年心理行为健康流行病学。近年,主持和参与多项国家级、省部级科研项目。近年来以第一或通讯作者在JAMA Pediatrics, JAMA Network Open, BMC Medicine, Translational Psychiatry等国际期刊发表心理行为问题相关科研论文60余篇。


通讯作者简介钟霞丽,中南大学/约翰霍普金斯大学公共卫生学院联合培养医学博士,现任中山大学公共卫生学院卫生毒理学系副教授,主要研究方向为环境毒理和环境流行病学,聚焦环境因素的神经系统损伤效应及风险评估。主持和参与多项国家级、省部级科研项目。成果发表于Environmental Health Perspectives Environmental Science & TechnologyJournal of Hazardous MaterialsArchives of ToxicologyEnvironmental Pollution等环境毒理领域权威期刊。



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参考文献
[1] Park, M.W., Cha, H.W., Kim, J., Kim, J.H., Yang, H., Yoon, S., Boonpraman, N., Yi, S.S., Yoo, I.D., Moon, J.S., 2021. NOX4 promotes ferroptosis of astrocytes by oxidative stress-induced lipid peroxidation via the impairment of mitochondrial metabolism in Alzheimer's diseases. Redox Biol 41, 101947.

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[3] Liu, J.Q., Wang, F.Q., Huang, S., Chen, L., Zhou, X.L., 2022a. Chemical constituents from n-butanol fraction of pericarps of Zanthoxylum bungeanum Maxim. and their chemotaxonomic significance. Biochemical Systematics and Ecology 102.

[4] Samant, N.P., Gupta, G.L., 2022. Avicularin Attenuates Memory Impairment in Rats with Amyloid Beta-Induced Alzheimer's Disease. Neurotox Res 40, 140-153.

编辑︱王思珍
本文完


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