摘 要
目的：探究影像学显示的神经血管耦联和结构功能耦联在MMD中的改变，及其对术后侧枝建立的影响。
方法：本研究纳入的38例MMD患者具有T1WI、T2-FLAIR、PC-ASL、DTI和功能磁共振成像（fMRI）。使用图论方法计算脑网络属性。使用脑血流量-度中心性（CBF-DC）耦联代表神经血管耦联，计算了结构连接-功能连接（SC-FC）耦联。同时分析了20例健康对照的多模态MRI资料。
结果：MMD中CBF-DC耦联降低，尤其是顶叶。额叶、枕叶和皮质下的SC-FC耦联下降。认知评分与额叶的CBF-DC耦联和全脑SC-FC耦联相关。术后侧枝建立好的患者，术前CBF-DC耦联较高。
研究背景
烟雾病（MMD）是一种罕见的脑血管疾病，其血管造影特征是颈内动脉末端进行性狭窄和代偿性血管侧枝吻合形成1。MMD患者的慢性灌注不足不仅会导致脑白质出现微结构受损2，还会影响其注意力、工作记忆和执行功能3,4，所以我们推测MMD患者的信息传递网络在结构和功能上发生了恶化。
功能磁共振成像（fMRI）通过神经生理学的视角揭示大脑神经元活动，从而阐明与神经系统疾病相关的认知损害。基于fMRI的研究发现MMD患者广泛的功能网络重组，这些脑区的功能改变也往往与血流动力学特征、认知评分和预后相关7-9。弥散张量成像（DTI）可以反映白质纤维的改变以及纤维束走向，MMD患者中也存在重要纤维束和白质微结构的受损，并与认知功能和脑血流量（CBF）有关3,10,11。而对于脑网络这种复杂网络，使用图论的方法可以从整体和局部的角度评估复杂功能和结构网络的拓扑属性，已广泛应用于多种神经系统疾病12,13。
基于图论的研究表明，由于慢性缺血，MMD患者部分脑区的功能和结构网络属性下降14,15。血管重建术后这些受累脑区的功能恢复情况值得研究，因为灌注的恢复不一定与神经元活动同步。虽然基于神经血管耦联（NVC）假说，神经元活动与血液供应密切相关16,17，但是MMD患者的慢性缺血、侧枝代偿形成和卒中的发生可能会破坏NVC的平衡。我们假设神经血管解耦联可能导致局部神经元结构和离子浓度的改变，以匹配神经活动的低代谢需求。这种微环境的改变进一步影响血管平滑肌增殖、迁移和组装成新血管的能力，导致小血管扩张和延伸受损18-20。因此，NVC下降也可能导致MMD患者间接血管重建术后血管新生及灌注改善不佳21。此外，研究表明NVC下降也可导致认知功能受损22,23。
多模态连接网络的研究揭示了结构连接（SC）和功能连接（FC）之间的对应关系26,27。SC-FC耦联代表与结构拓扑相关的脑功能活动，使检测更细微的脑网络改变成为可能。事实上，SC-FC耦联已被发现与多种神经系统疾病的认知和执行功能有关27-29。然而，目前还缺乏对MMD患者中NVC和SC-FC耦联的研究。因此，本研究利用图论分析MMD患者的功能和结构网络特征，进而探索NVC和SC-FC耦联的变化，以期为MMD的神经病理学机制提供新的见解。我们希望解决以下问题：MMD是否会改变NVC和SC-FC耦联；这些变化是否影响认知功能；NVC是否影响联合搭术后侧枝建立。
研究方法
研究对象
MRI数据采集
FC网络构建
SC网络构建
图论分析
CBF计算
CBF-DC耦联
SC-FC耦联
统计分析
图1. 本研究中影像分析的流程图。使用AAL图谱将大脑划分为90个ROI。通过纤维示踪技术重建全脑的纤维束连接，按连接ROI之间纤维束的平均FA得到SC矩阵。通过计算ROI之间的平均时间序列的相关性得到FC矩阵。在个体水平，SC和FC矩阵中对应的行通过Spearman秩相关得到ROI的SC-FC耦联。对FC和SC矩阵进行图论分析。在个体水平，将每个ROI的CBF和DC归一化为z评分，CBF-DC耦联为脑区CBF和DC的空间相关性。缩写：AAL自动解剖标记模板，ROI感兴趣区，SC结构连接，FA各向异性分数，FC功能连接，CBF脑血流量，DC度中心性。
研究结果
患者资料
本研究纳入38例MMD患者，其中男性9例，女29例，平均年龄45.8±9.2岁。20名健康对照者，男性6例，女性14例，年龄47.0±4.3岁。MMD组和HC组在人口统计学或临床特征方面无显著差异（表1）。与HC相比，MMD组的CBF在额叶（P=0.019）、顶叶（P=0.001）、枕叶（P=0.093）和颞叶（P<0.001）下降（图S1，略）。MMD患者的FC网络的小世界性降低（P=0.001），而SC网络的小世界性没有显著变化（图2）。
表1. MMD组和HC组的临床特征
MMD的CBF-DC耦联
表2. MMD组和HC组CBF-DC耦联的差异
图4. MMD患者的耦联指标与小世界性和认知评分的相关性。MoCA蒙特利尔认知评估量表，MMSE简易精神状态量表。
MMD患者的SC-FC耦联
基于脑区的分析显示，MMD组的SC-FC耦联在额叶（左侧背外侧额上回、右侧补充运动区）、枕叶（左、右侧枕上回、右侧梭状回）、皮质下（左侧尾状核、右侧苍白球、左、右侧丘脑）减低，而在颞叶（左侧颞横回、左侧颞上回、左、右侧颞极）增加（表3和图5）。全脑水平的SC-FC耦联与MMSE评分相关（r=0.397，P=0.027，FDR校正）。此外，额叶的SC-FC耦联与MoCA（r=0.388，P=0.030，FDR校正）和MMSE（r=0.353，P=0.030，FDR校正）相关（图4）。未发现与SC-FC耦联显著相关的临床特征，包括CBF（表S2，略）。尚未发现SC-FC耦联和CBF-DC耦联在全脑水平（r=0.124，P=0.459）或额叶水平（r=0.206，P=0.214）的显著相关性。
注释：SC结构连接，FC功能连接，L左，R右。q值是FDR校正后的p值。
MMD患者的术后侧枝建立
与术后侧枝建立不良组相比，术后侧枝建立良好组的CBF-DC耦联更高（P=0.041）（表4）。两组之间的其他临床特征无显著差异。
注释：CBF脑血流量，DC度中心性，SC结构连接，FC功能连接。
讨 论
MMD患者神经血管耦联的改变
MMD患者的慢性缺血和血流重分布可影响解剖结构连接和生理功能连接，导致脑网络的重构。MMD患者CBF-DC耦联显著降低，提示NVC受到破坏。在细胞水平，正常的NVC过程依赖于星形胶质细胞的协调，激活的神经元释放的离子和代谢副产物可使局部的脑小动脉血管扩张20,33。而由于MMD患者的慢性缺血，神经元结构和离子浓度逐渐改变，以适应低代谢需求和血供的减少，导致神经血管解耦联。另一方面，RNF213变异的内皮细胞会分泌更多的促炎因子34，引起神经炎症，这是也导致NVC受损的关键因素35。
代谢活动程度较高的脑区常具有较高的NVC，例如协调广泛脑区功能活动的额顶叶神经网络16,36。额顶叶网络内的联合皮层具有更大的锥体神经元，其特征是棘突和突触密度增加37。这些联合网络在空间上分布最广，具有更多的长距离皮质连接38。代谢活动的增强需要这些神经元结构的支持，因此神经活动和脑灌注之间的联系更紧密39。值得注意的是，MMD患者的CBF、白质微结构和神经功能受损经常出现在额叶和顶叶3，从而损害了额顶叶网络内紧密但敏感的NVC。其中，左侧缘上回是执行复杂动作和技能的中枢，中央后回和中央旁小叶负责处理大部分躯体感觉信息。上述脑区的NVC在MMD患者中均受损。
NVC也可能影响联合搭桥手术后的侧枝建立。MMD患者间接搭桥术后血管新生情况并不令人满意21。如前所述，NVC下降涉及神经元结构和微环境的改变，包括离子梯度、代谢物和炎症因子20,33,35。这种微环境不利于血管平滑肌的正常功能和增生，会影响MMD患者术后侧枝建立21。这些改变很难在短时间内纠正，并阻碍血管新生。较高的NVC意味着神经元活动和血液供应之间的相互促进的关系。联合搭桥手术的直接搭桥部分可立即改善缺血脑区的血流灌注，促进神经元功能的恢复。随着神经元活动增强，对血供的需求也增加，刺激间接血运重建部分的新生血管生成，这是一个正反馈过程。相似的，根据Duan等人的假设，缺血的刺激，即血流动力学需求的增加，是MMD间接血运重建后侧枝建立良好的关键因素。
血管表型和血流动力学的改变会逐渐破坏神经血管动态平衡，导致认知功能下降22,40。卒中的发生导致NVC迅速恶化，并常伴有更严重的认知损害22。而神经血管解偶联意味着神经元活动不再与自发的脑血流动力学调节相关。在失去了血流动力学调节后，神经元活动可能会变得紊乱。脑区间的神经元活动的关联性和同步性也会下降，导致神经认知功能损害。额叶NVC与认知功能的相关性符合MMD患者神经认知功能损害以额叶为主的特征3。此外，结构网络的小世界性受损与NVC下降存在关联。事实上，白质髓鞘的变化会影响NVC24,25。少突胶质细胞通过髓鞘将代谢底物传递给神经元，这种代谢支持有助于维持正常的神经元功能41。当髓鞘完整性受损时，由于缺少了这部分代谢支持，从而导致NVC下降。以上结果提示，神经血管解耦联可能是MMD的病理生理学机制。
MMD患者结构-功能耦联的改变
SC-FC耦联代表了大脑解剖结构连接组和生理功能连接组之间的一致性程度，从结构拓扑的角度阐明了功能动力学28。Wang等人提出，最优结构连接网络的受损可能导致功能活动的减弱42。脑区之间的SC保证了电信号沿神经元轴突的传递，并加强了功能活动的联系。然而，MMD的慢性缺血可能会损害白质微结构连接，导致负责相似认知功能域的脑区之间的活动同步性降低。因此，SC-FC解耦可损害神经认知功能，并在多种神经系统疾病中被报道过，例如卒中和阿尔茨海默症28,43。Gu等人提出SC-FC耦联在不同的脑区表现出显著的差异，在以高水平结构连接为特征的视觉和皮质下区域中耦联强度最高27。同样，MMD患者枕叶和皮质下区域的SC-FC耦联显著受损，表明这些高度连接的脑区对病变更敏感31。此外，多项研究报道了MMD患者中央执行网络的关键区域—背外侧额上回的功能活动降低7,8。本研究也发现了MMD患者背外侧额上回的SC-FC耦联下降，为这种神经病理学改变提供新的解释。此外，补充运动区的SC-FC耦联降低可能预示着MMD患者潜在的运动功能缺陷。相反，颞叶内增强的SC-FC耦联可能作为维持语言、情绪和记忆功能的一种代偿机制。SC-FC耦联与认知功能的关联可在不同的脑区和人群中表现出差异27。具体来说，前额叶皮质增强的SC-FC耦联与其执行功能显著相关25。同样，MMD患者额叶SC-FC耦联受损与认知损害相关，这与MMD患者常出现额叶血流和功能受损的现象相符。
综上所述，通过对fMRI、DTI和PC-ASL序列的分析，我们观察到了MMD患者的NVC和SC-FC耦联的变化。MMD患者存在NVC的受损，尤其是在顶叶。SC-FC耦联在额叶、枕叶和皮质下区域减弱，而在颞叶增强。NVC和SC-FC耦联都会影响认知评分。此外，术后侧枝建立良好组的NVC较高。因此，皮层水平的神经血管解耦联和结构功能解耦联可能是MMD潜在的神经病理机制。
参考文献：
通讯作者简介
王林 教授
浙江大学医学院附属第二医院
教授、博士生导师、主任医师；
浙二医院神经外科总支书记、科室副主任（兼二病区主任）；
浙江省神经系统疾病临床医学研究中心副主任；
浙江省神经外科疾病精准诊治与临床转化重点实验室中心副主任；
浙江省创新人才；浙江省医坛新秀。
学会任职：
国家卫健委脑卒中防治专家委员会缺血性卒中外科专业委员会 常委
中国医师协会神经外科分会脑血管病专委会 委员
卒中学会重症脑血管病分会 委员
中国研究型医院学会神经外科分会 委员
中国神经科学学会基础与临床分会 委员
浙江省医学会神经外科分会 常务委员
浙江省卒中学会青年理事会 执行副理事长
欧美同学会脑血管病分会 副秘书长
浙江省数理医学会脑血管疾病精准治疗专业委员会 副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会颅底外科分会 委员
中国解剖学会神经外科解剖学分会 常务委员
中国抗癌协会脑肿瘤热疗及分子病理临床转化专家委员会 副主任委员
学习经历：
2005年毕业于南京大学
2008年美国密歇根大学做博士后研究
2012年美国哥伦比亚大学长老会医院进行颅底解剖训练
主攻复杂脑血管病、颅底肿瘤的手术治疗，每年手术量500余台；先后主持国家自然科学基金青年项目、面上项目、钱江人才计划、浙江省自然科学基金、浙江省卫生厅、教育厅课题；第一或通讯发表SCI论文20余篇（其中2篇IF>15）；作为主要人员获得中华医学会科技进步二等奖、浙江省科技进步一等奖、三等奖各一次（脑血管病的外科治疗），作为副主译翻译《颅内动脉瘤手术视频图谱》（2015年）；参加编写《中国烟雾病治疗专家共识》（2017年）。2013年以“Kawase入路切除桥脑肿瘤”获得中华医学会神经外科青年医生手术比赛全国第一名；2015年在颅内动脉瘤夹闭手术（RCRC）的总决赛中获得全国总冠军。
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