作者解读｜基于LPP递送系统的mRNA肿瘤疫苗可激发新抗原特异性T细胞免疫反应并发挥抗肿瘤活性

学术 2024-10-14 14:45 北京

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治疗性肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的重要组成部分，它能够通过产生针对肿瘤抗原的特异性主动免疫，从而诱导肿瘤消退并建立免疫记忆。

新抗原是一种由非同义体细胞突变产生的肿瘤特异性抗原，因其不在健康细胞中表达，可避免中枢免疫耐受，因此被认为是个性化肿瘤疫苗安全有效的靶标。随着新一代测序技术和生物信息学工具的出现，快速鉴定基因突变和预测新抗原已成为可能，使得基于肿瘤新抗原的多种个性化肿瘤疫苗受到了广泛关注。因此，如何提高疫苗的疗效、确保抗原的有效呈递以及增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力，是当前研究的重点。

近日，由同济大学附属东方医院及斯微生物联合研发了一种新型的基于mRNA的个性化肿瘤疫苗，该疫苗利用mRNA技术编码多个肿瘤新抗原，利用专利的脂多聚复合物（LPP）作为递送系统，在体内激发特异性的T细胞免疫反应，并带来强大的抗肿瘤效果。

激发有效的抗肿瘤免疫反应，首先需识别高质量的新抗原并确保抗原肽的高水平持续表达。基于此，研究团队开发了SmartNeo算法平台，用于准确鉴定非同义突变变体、分析肿瘤突变特征、量化基因/转录本表达；他们还研发了LinearDesign算法，用于优化mRNA的稳定性。

由沈海法教授专利设计了具有核壳结构的LPP双层脂质递送系统，可保护封装的mRNA在体内不被快速降解，并能有效地将mRNA运送到抗原递呈细胞，目前已在COVID-19和其他传染病的mRNA疫苗开发中得到运用。

研究人员利用LPP递送系统精准封装编码新抗原的mRNA分子，构建LPP-mRNA个性化肿瘤疫苗，并在小鼠肿瘤模型中评估了其免疫原性和有效性。

实验证明，构建的LPP-mRNA疫苗具有良好的稳定性，且能够成功翻译成新抗原表位。健康小鼠在接种LPP-mRNA疫苗后，能够以有效诱导抗原递呈，并激发T细胞的活化。

LPP-mRNA疫苗在三种不同的小鼠肿瘤模型中（CT26、MC38和B16F10），均能产生针对新抗原的特异性T细胞反应，增加肿瘤浸润细胞的比例，从而有效地抑制肿瘤生长，并且能够诱导出长期的免疫记忆，保护小鼠免受肿瘤细胞的再次挑战。通过清除体内T细胞亚群，发现CD8+ T细胞在LPP-mRNA疫苗发挥肿瘤杀伤中发挥了关键作用。

这项研究还探讨了疫苗在不同给药途径和剂量下的疗效，为未来的临床应用提供了重要的参考。当LPP-mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用时，能有效抑制抗PD1难治性肿瘤的生长。这种组合目前正在多项临床试验中进行疗效评估。

而且，研究团队在对临床级LPP-mRNA疫苗进行安全性评估的基础上，进行了临床转化的探索。两位受试患者在接种了LPP-mRNA疫苗后，都诱导了新抗原特异性T细胞反应，并且具有临床获益。

但研究团队也指出，未来的研究需要进一步优化受试肿瘤患者适应症的选择，以便能够为患者提供更加有效的治疗方案。

综上，该研究团队开发出了一种新型LPP-mRNA个性化肿瘤疫苗。这种疫苗能在多种小鼠肿瘤模型中引起强大的新抗原特异性T细胞反应，诱导持久的免疫记忆，并有效控制肿瘤生长。研究建议在获得疫苗开发的重要数据的基础上，应进一步加强新抗原的筛选、作用机理的研究、动物模型的开发和疗效评估等方面的工作，并在后续开展大规模临床试验，以期最终实现基于新抗原的个性化肿瘤疫苗对恶性肿瘤的精准治疗。

作者简介

董春燕，同济大学附属上海市东方医院北院肿瘤科主任，主任医师，教授，博士生导师。上海市领军人才、上海市优秀学术带头人、上海市卫生领军人才、上海市卫生杰出青年医学人才，荣获上海市科技进步三等奖、上海市巾帼建功标兵、上海市医务工匠、上海市仁心医师奖等荣誉。担任中国医药生物技术协会精准医疗分会常委、上海市医师协会肿瘤精准诊疗专委员会会长、上海市医学会肿瘤内科分会委员、上海市抗癌协会肿瘤药物临床专业委员会常委等职务，担任Journal of clinical medicine、Cancers等杂志编委。坚持实施肿瘤个体化综合诊疗策略，建设上海市肿瘤重点专科、浦东新区高峰高原学科、创建浦东新区乳腺肿瘤重点专科、肿瘤中西医协同旗舰科室及浦东肿瘤医联体，推动肿瘤精准诊疗的进步，组建浦东新区女医师专委会并担任首届主任。专注肿瘤微环境在肿瘤发生发展的作用机制探索及临床转化研究。个人先后主持4项国家自然科学基金、省部/市局级及以上课题20余项。以通讯或第一作者在Signal Transduction and Targeted Therapy、Advanced Materials、Science Advances、Seminars in Cancer Biology、Small等著名杂志发表SCI论文50余篇，其中19篇IF>10（总IF>400）。

范婷，同济大学附属东方医院住院医师，同济大学肿瘤学博士，同济大学博士后在读。目前主要从事实体肿瘤的综合诊治，研究方向为肿瘤免疫治疗、抗肿瘤纳米药物及肿瘤复发转移机制。以第一作者（含共同）在Science Advances、Signal Transduction and Targeted Therapy、Journal of Controlled Release等期刊发表论文7篇。

本文由论文作者团队受邀供稿，文中观点仅为作者团队观点，不代表Science/AAAS立场。

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