日本的国立癌症研究中心研究所分子肿瘤学领域的古屋淳史客座研究员（兼任庆应义塾大学专职讲师）、片冈圭亮领域负责人（兼任庆应义塾大学教授）等组成的研究团队宣布，成功地开发出了一种NK（自然杀伤）细胞淋巴瘤的新型小鼠模型，并解明了发病机制。这种小鼠模型展现出类似于鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）的病理特征，通过分析明确了人类NK细胞淋巴瘤的细胞起源为组织常驻性NK细胞。研究还证实，针对肿瘤中特异性表达蛋白质的靶向治疗具有延长生存的效果。这一发现有望推动开发NK细胞淋巴瘤的新疗法。相关研究成果已于10月22日发表在国际学术期刊《Nature Communications》上。
图1. NK细胞淋巴瘤小鼠模型的生存分析及病理学特征（供图：国立研究开发法人国立癌症研究中心）(A)NK细胞特异性Trp53缺失小鼠的生存曲线。(B)唾液腺病理组织图。大型异型肿瘤细胞（标记为*）在唾液腺组织内表现出明显的浸润。
淋巴瘤是一种淋巴细胞癌变疾病，组织学上可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）发生于淋巴结的结外器官，其发病与幼年期到成年期连续感染一种疱疹病毒——EB病毒有关，是一种多发生于包括日本人在内的亚洲及南美地区的罕见病。这种恶性肿瘤主要出现在鼻腔和咽喉部位，由于与药物耐药性相关的P糖蛋白过度表达，抗癌药物治疗效果有限，患者预后较差，因此需要开发新型治疗药物。
既往研究已报告过包括TP53在内的多种抑癌基因异常，其中TP53的异常发生率最高。但其异常与病态的关系以及与EB病毒的关联此前一直未能明确。
此次，研究团队通过特异性敲除NK细胞中的抑癌基因Trp53，成功开发出一种可自然发病的NK细胞淋巴瘤模型小鼠。模型小鼠的造血系统及唾液腺均产生了NK细胞淋巴瘤。
这种小鼠模型的所有个体均会产生致死性NK细胞淋巴瘤，其中超过80%的小鼠生存一年以上后发病。此外，研究还查明，肿瘤除了在脾脏和淋巴结中形成外，还常发生于唾液腺，表现出了类似人类ENKTCL的病理特征。
此外，研究还发现，肿瘤化前的NK细胞呈现出稍未成熟的特性，并特异性增多。这表明，常驻于特定组织内，并在免疫功能中发挥重要作用的组织常驻性NK细胞可能是NK细胞淋巴瘤的起源。
当研究人员在模型小鼠中诱导EB病毒产生LMP1蛋白表达后，发现肿瘤的出现显著加快。这一模型重现了人类ENKTCL特有的组织坏死及异常血管增生等现象，证实其为更加接近实际病理状态。
另外，研究还发现，EB病毒通过LMP1表达会使肿瘤免疫微环境发生变化，加速肿瘤的发生。
研究团队还发现了两个作为淋巴瘤细胞本身的关键治疗靶标。第一个是已知的致癌基因“Myc基因”，在模型小鼠的肿瘤中，这种Myc基因的拷贝数增加，尤其在表达LMP1的模型小鼠中更为显著。第二个是名为“KLRG1”的分子，研究人员对正常NK细胞和肿瘤细胞的基因表达进行了详细分析，发现该分子在肿瘤细胞中存在特异性表达。研究证实与患者症状相同的特征在模型小鼠上均得到了体现。
基于这些发现，研究团队开始探讨将抑制MYC活性的抑制剂与靶向KLRG1的治疗药物相结合的新型疗法，发现在小鼠实验中证实的确可抑制肿瘤增殖。
古屋客座研究员表示：“开发小鼠模型的过程中，我们遇到了诸多困难，例如肿瘤发病前需要进行超过一年的长期观察，还需要识别在常规检查中很难发现的唾液腺异常等等。然而，研究成果明确了NK细胞淋巴瘤的发病机制，并看到了新疗法的可能性。特别是，聚焦癌细胞与周围免疫环境的治疗方法相结合，显示出了希望。我们期待通过今后的临床试验，能够有助于提升这种难治性疾病的治疗成绩。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Communications
论文：Modeling NK-cell lymphoma in mice reveals its cell-of-origin and microenvironmental changes and identifies therapeutic targets
DOI:10.1038/s41467-024-53376-1
