Neuron︱突破!普林斯顿大学团队揭示应激时侧缰核活动的增强引起全脑和行为的易感性基础

学术   2024-11-04 00:01   上海  

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撰文七  七

责编︱王思珍


长期的压力会增加患精神疾病的风险。然而,有些人更容易受到慢性压力的不利影响,而另一些人则更有抵抗性[1-3]。先前的工作主要集中在确定易受压力影响的因素或确定压力后大脑的变化[4-5]然而,易感个体和抵抗个体在压力下的活动如何不同,从而导致不同的压力结果,这一问题在很大程度上仍未得到解决。虽然许多与学习有关的大脑区域在压力后会失调,但人们对易感个体和抵抗个体在压力下的神经教学信号是否以及如何不同知之甚少。外侧缰核LHb是厌恶学习的关键区域,驱动厌恶学习和压力[6-7]然而,在易感个体和抵抗个体中,LHb是否以及何时对压力源做出不同的反应,以及这种差异是否导致易感状态的发展仍然未知。


近期,普林斯顿大学Ilana B. Witten团队在Neuron上发表了题为“Heightened lateral habenula activity during stress produces brainwide and behavioral substrates of susceptibility”的文章。在这里,作者探究外侧缰核(LHb的活动,在压力下易感和抵抗小鼠之间是否存在差异,从而产生不同的结果。在慢性社会失败压力之后而不是之前,当易感小鼠靠近攻击者时,LHb是活跃的。在应激状态下,易感小鼠在与攻击者互动时活动更高,激活使小鼠倾向于易感。这种操作在易感小鼠中产生持续和广泛的皮层下与皮层活动平衡的增加。综上所述,应激期间LHb的活动增加会产生持久的全脑和行为基础的易感性。

 

雄性小鼠接受了10天的慢性社会失败压力(CSDS),它们每天被一个新的侵略者击败5分钟,并且每天剩下的时间与侵略者(被屏障隔开)一起居住。部分小鼠在 CSDS 后与攻击者社交互动时间减少,被定义为易感小鼠。这种易感性与自由活动中对攻击者品系幼鼠的社会回避以及非社交环境下更高的焦虑样行为相关。在易感小鼠中,CSDS 引发非社交情境下广泛性焦虑样特征,同时产生针对特定品系的社会回避现象。

 
1 CSDS产生特定压力的社会厌恶和焦虑样行为


作者使用了光纤示踪和细胞分辨率钙成像技术,记录了在CSDS前后,LHb对攻击者品系、失败小鼠自身品系和对照品系的反应。光纤示踪实验发现,在CSDS之前,无论是易感小鼠还是抗压小鼠,LHb对任何品系都没有明显反应。然而,CSDS后,易感小鼠对攻击者品系的LHb神经活动显著增加,而抗压小鼠则没有这种反应。此外,社交区中的LHb活性与社交互动时间呈负相关,这表明易感小鼠的厌恶反应与神经活动增强有关。成像数据也显示,CSDS后易感小鼠的LHb神经元对攻击者品系的活动显著增加。研究还发现,易感小鼠在CSDS后自发的神经活动瞬变率增加。总体而言,CSDS后,LHb产生了与应激相关的神经活动,这些活动与易感小鼠的应激反应和行为表现密切相关。

 
2 CSDS在易感小鼠的LHb中产生菌株特异性厌恶的神经相关


易感小鼠在首次社会挫败(CSDS)过程中,当遭受攻击时,其外侧缰核(LHb)的神经活动高于抗压小鼠。此前的实验结果显示,CSDS后的易感小鼠和抗压小鼠在LHb活动上存在差异,而在应激前没有明显差异。作者进一步分析了在挫败过程中,易感和抗压小鼠的LHb活动是否有差异,及这些差异何时首次出现。结果显示,易感小鼠在遭受攻击、战斗或逃跑等接近行为期间,LHb活动显著高于抗压小鼠,而抗压小鼠在警戒状态下(靠近墙壁、低姿态、面向攻击者)活动较高。这些差异从CSDS的第一天就已经存在,并没有逐渐显现,暗示LHb对应激的初始反应增强可能导致了易感性。

 
3 从第一次失败开始,易感小鼠受到攻击时,LHb活性更高


LHb刺激不仅增加了易感性和焦虑行为,这种影响在CSDS结束后持续了数天。为了进一步研究这一操作如何改变大脑对后续攻击者的反应,作者使用光片荧光显微镜分析了大脑的全脑活动,并检测了神经激活标志物Fos+细胞。分析显示,接受LHb刺激的易感小鼠在广泛的皮质下区域(如外侧杏仁核、脚旁核)表现出强烈的神经反应,而抗压小鼠在皮质区域(如前扣带皮层、运动皮层)有更多激活。此外,接受LHb刺激的小鼠表现出强烈的全脑网络响应,尤其是在再次接触攻击者时。这些差异表明,LHb的高活性导致了易感小鼠和抗压小鼠在面对攻击者时的大脑活动差异,易感小鼠招募了更多的皮质下网络,而抗压小鼠则动员了皮质网络,这种影响在LHb刺激停止后的数天内仍然存在。

 
4 失败时LHb的激活会产生持久的全脑变化


文章结论与讨论,启发与展望

虽然之前的研究已经揭示了CSDS后易感小鼠和抵抗小鼠之间的差异,但对于应激期间神经信号在驱动应激结果差异中的作用,仍知之甚少。在社交失败期间,应激易感小鼠的LHb初始活性更高。失败时LHb的闭环激活产生持久的行为和神经基质的易感性。这些结果强调了应激过程中LHb活动水平在决定应激结果中的重要性。作者的结果与之前研究应激期间和应激后LHb活动的作用的工作一致。与之前的研究类似,作者也发现易感个体在应激后LHb失调。该研究主要集中在LHb的活动和其在易感性中的作用,尽管LHb与应激有联系,但其他大脑区域(如杏仁核、前额皮质)的复杂互动在这篇文章中可能被忽视。


原文链接:DOI: 10.1016/j.neuron.2024.09.009


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参考文献
1 Breslau, N., and Davis, G.C. (1986). Chronic stress and major depression. Arch. Gen. Psychiatry 43, 309–314.

2 McEwen, B.S., and Akil, H. (2020). Revisiting the Stress Concept: Implications for Affective Disorders. J. Neurosci. 40, 12–21.

3 Daviu, N., Bruchas, M.R., Moghaddam, B., Sandi, C., and Beyeler, A. (2019). Neurobiological links between stress and anxiety. Neurobiol. Stress 11, 100191.

4 Berton, O., McClung, C.A., Dileone, R.J., Krishnan, V., Renthal, W., Russo, S.J., Graham, D., Tsankova, N.M., Bolanos, C.A., Rios, M., et al. (2006). Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science 311, 864–868.

5 Krishnan, V., Han, M.-H., Graham, D.L., Berton, O., Renthal, W., Russo, S.J., Laplant, Q., Graham, A., Lutter, M., Lagace, D.C., et al. (2007). Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell 131, 391–404.

6 Matsumoto, M., and Hikosaka, O. (2007). Lateral habenula as a source of negative reward signals in dopamine neurons. Nature 447, 1111–1115.

7 Li, H., Pullmann, D., and Jhou, T.C. (2007). The entopeduncular nucleus drives lateral habenula responses to negative but not positive or neutral affective stimuli. Preprint at bioRxiv.

编辑︱王思珍
本文完

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