Aging Cell︱武汉大学张振涛团队揭示小胶质细胞产生的Galectin-9促进Aβ聚集和阿尔茨海默病发生

学术   2024-11-05 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文张振涛团队

责编︱王思珍


阿尔茨海默病Alzheimer’s diseaseAD)是导致老年人痴呆最常见的原因,β-淀粉样蛋白Amyloid-β)的异常聚集在AD中发挥重要作用。聚集体一旦形成,能够作为种子诱导单体发生聚集,导致病变进行性加重。神经炎症也是AD的重要病理改变,中枢神经系统中的主要免疫细胞——小胶质细胞能释放多种促炎性细胞因子,导致神经炎症和神经损伤。近年来,凝集素家族在神经系统疾病中的免疫调节作用备受关注。半乳糖凝集素-9Galectin-9, Gal-9)是小胶质细胞分泌的一种凝集素,参与调控免疫反应、神经炎症及血脑屏障的完整性。有研究发现,AD患者脑脊液中Gal-9水平与认知功能障碍严重程度呈正相关。


近日,武汉大学人民医院张振涛团队在Aging Cell上发表题为“Microglia-derived galectin-9 drives amyloid-β pathology in Alzheimer's disease”的研究成果。该研究显示,AD患者脑内Gal-9水平显著升高。Gal-9能够与相互作用而促进其聚集,敲除AD模型小鼠的Gal-9后,沉积显著减少,认知功能损伤得以改善。这一发现提示Gal-9可能作为AD治疗的新靶点,为AD干预提供新思路。拓展阅读张振涛课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Cell Death Differ|武汉大学张振涛团队揭示PM20D1-NADA通路对多巴胺能神经元的保护作用Transl Neurodegener 综述|叶克强/张振涛团队概述Tau在神经退行性疾病中的作用机制及生物标志物和治疗策略Cell︱叶克强/李丹/张振涛等合作报道新型示踪剂可特异识别帕金森病重要致病蛋白Nat Aging︱武汉大学张振涛团队发现GDF1可改善听力损失相关认知功能障碍Sci Adv︱武汉大学张振涛团队揭示真菌蛋白Sup35诱导α-突触核蛋白聚集参与帕金森疾病的发生Nat Commun︱武汉大学张振涛团队揭示sTREM2改善认知障碍的新机制Aging Cell︱张振涛团队揭示同型半胱氨酸修饰α-突触核蛋白在帕金森病中的作用
 

首先,研究人员发现AD患者的脑组织和脑脊液样本中Gal-9水平升高,而且Gal-9聚集体共定位。在中枢神经系统中,Gal-9主要由小胶质细胞表达。为了明确是否调节Gal-9的表达,作者在体外实验中用纤维处理BV2细胞系,结果显示纤维纤维处理后Gal-9的表达量增加 (图1,那么,AD脑组织中高表达的Gal-9究竟发挥何种作用?

 
1  Gal-9AD患者和APP/PS1小鼠中的表达


作者进一步观察了Gal-9聚集的影响,结果发现在Gal-9存在时,的聚集能力显著增强。表明Gal-9能够直接促进聚集。此外,作者还发现Gal-9相互作用,形成具有独特结构特征的Gal-9-Aβ复合纤维。相较于单独的蛋白,Gal-9-Aβ复合纤维表现出更强的神经毒性(图2

 
2  Gal-9促进聚集与毒性


体外试验证明Gal-9可以显著促进聚集,并与相互作用形成具有更强神经毒性的Gal-9-Aβ复合纤维。在体内实验中,将纤维或Gal-9-Aβ复合纤维分别注射至APP/PS1转基因小鼠的海马区域,结果显示Gal-9-Aβ复合体可以促进更多的病理形成。此外,通过将Gal-9敲除(KO)小鼠与APP/PS1小鼠杂交,得到APP/PS1:Gal-9 KO双转基因小鼠,发现Gal-9基因敲除显著减少了病理,并改善了小鼠的认知功能。最后,作者提取了不同处理组小鼠的脑匀浆(APP/PS1小鼠脑匀浆、APP/PS1:Gal-9 KO小鼠脑匀浆及Gal-9抗体预处理的APP/PS1小鼠脑匀浆),将其注射到3个月大的APP/PS1小鼠的单侧海马,结果表明阻断Gal-9可有效阻止病理的进展(图3

 
3  Gal-9缺失显著减轻APP/PS1小鼠的病理及认知障碍

 
4 文章模式图


文章结论与讨论,启发与展望

综上所述,本研究结果表明Gal-9AD发病中扮演着重要角色:能够诱导Gal-9的表达,而Gal-9又反过来促进聚集,进而加速斑块的形成和神经损伤,形成恶性循环(图4。因此,Gal-9可能是相关神经变性扩散的关键介质。此外,Gal-9在小胶质细胞极化中的调节作用可能进一步驱动促炎反应,导致突触功能障碍和认知能力下降。


原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.14396

武汉大学人民医院张振涛教授为该论文的通讯作者;武汉大学人民医院张国新为该论文的第一作者。该工作得到了国家自然科学基金等项目的资助和支持。


转载须知“逻辑神经科学”特邀稿件,且作者授权发布;本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有;欢迎个人转发分享,未经授权禁止转载,违者必究。

     


     
【神经科学前沿技术培训系列】

【光遗传学与遗传编码钙探针和神经递质探针工作原理及应用】【在体成像技术在神经科学研究的基础与应用】(第九期)。时间 待定(周六至周一);地点 南京

【脑片膜片钳记录系统的操作和应用】(第六期)。时间 2024126-8;地点 南通

【神经科学前沿技术整合:当在体电生理邂逅光遗传】(第一期),时间 2024119-11(周六至周一);地点 南京

全国前沿组织透明化与三维成像理论和技能培训班(第二期),时间 待定;地点 武汉

【疾病研究与动物行为学系列】

阿尔兹海默症最新研究进展和热点与动物行为学实验设计思路和数据分析(第二期。时间 待定,地点 线上

“理论知识,操作技能,科研思维”
报名方式:15108204441(电话)Wang_Sizhen(微信)
(点击标题阅读全文)

逻辑神经科学”微信群:文献学习

扫码添加微信,并备注:逻辑-文献-姓名-单位-研究领域-学位/职称
(注:不按要求格式备注,则不通过好友申请)
     
编辑︱王思珍
本文完

逻辑神经科学
以逻辑之学术思维,探索神经科学奥秘;汇百家争鸣,促求真明理。
 最新文章