非系统性血管炎周围神经病1例

前言

患者老年男性，75岁，因 “双下肢麻木疼痛2月余，加重伴力弱1月”就诊。球蛋白95.7g/L，IgG63.0g/L；血清蛋白电泳、免疫固定电泳正常；尿蛋白电泳发现M蛋白，尿本周蛋白阳性，为lambda游离轻链型。外周血及骨髓涂片未见明显异常。患者IgG异常升高，尿本周蛋白阳性，怀疑多发性骨髓瘤，但骨髓穿刺结果不支持；为进一步诊治转入我院肿瘤科。

案例经过

患者入院见：双下肢麻木疼痛，抬腿费力，需搀扶行走，双上肢持续性麻木，无疼痛，无畏寒发热，无体重下降。既往史：1月前，外院诊断胆源性胰腺炎，给予对症处理后好转，余无特殊。

查体：双下肢压痛，肌力下降，腱反射消失，双侧直腿抬高试验阳性，病理征未引出。Hb 99g/L，E 7.6%，球蛋白59.8g/L，尿本周蛋白阴性。骨髓形态学检测未见异常。

PET-CT：①胰头部稍增大，炎性改变可能，伴远端主胰管及胆总管上段轻度扩张。②左侧顶颞枕叶及海马区稍低密度影，脑炎？脑梗死？经全面筛查，未找到肿瘤证据。

入院后4天，患者双下肢无力疼痛较前加重，不能自行站立行走，仅能勉强抬离床面，查体双下肢肌力II级，伴呼吸困难、咳嗽咳痰不适；发热，最高体温38.5℃，无畏寒。精神、食欲差。

专科查体：计算力减退，时间定向可疑减退，双上肢远端肌力3级，近端肌力4级，双下肢近端肌力3级，左下肢远端肌力4-级，右下肢远端肌力3级，双下肢病理征未引出。遂由肿瘤科转至神经内科，进一步完善相关检查。

ESR 112mm/第一小时末；IgG 34.80g/L↑，轻链(κ) 21.10g/L↑，轻链(λ) 41.20g/L↑，C3 0.46g/L↓，C4 0.09g/L↓；IgG4亚型46.80g/L↑；细小病毒B19 IgM 15.40；

神经传导速度：1.双上肢正中神经手指感觉支、尺神经手指感觉支传导速度减慢，波幅降低。2.双下肢腓浅神经、腓肠神经感觉传导速度减慢、波幅降低。3.双下肢腓深神经运动传导未引出，左下肢胫神经运动传导速度减慢、波幅减低，右下肢未出波。

脑DWI+MRA+MRI增强：双侧颞顶枕叶白质血管源性水肿（以左侧为主）并左侧枕叶小梗死，脑血管淀粉样病？PRES？其它？脑脊液常规：潘氏球蛋白定性 阳性(++)，有核细胞数3.0x10⁶/L；脑脊液生化：Cl128.0mmol/L，Glu4.34mmol/L，蛋白2436.8mg/L。脑脊液涂片、培养阴性。考虑淀粉样变可能性大，不排除IgG4-RD。给予激素冲击治疗后，症状逐步缓解，IgG4逐渐下降。

检验案例分析

1、骨髓活检：骨髓增生明显活跃，浆细胞活跃，占3%。骨髓流式细胞学：浆细胞占细胞总数的0.73%。同时骨髓刚果红染色（阴性),排除淀粉样变。患者IgG异常增高，但未能找到单克隆增生依据，需进一步排查免疫球蛋白多克隆增生原因。

2、IgG4明显升高，且高于总IgG。IgG1、IgG2占比超过总量85%，免疫比浊法检测IgG试剂以抗IgG1、IgG2抗体为主；当IgG4表达水平明显升高时，抗原抗体反应出现“后带现象”，导致总IgG检测水平偏低，甚至出现本例IgG4高于IgG的情况。

3、IgG4明显升高，结合C3、C4降低，入院一过性嗜酸性粒细胞升高，需高度警惕IgG4-RD。入院前1月出现梗阻性胰腺炎症状，现PET-CT提示胰头部稍增大，需考虑自身免疫性胰腺炎。自身免疫性胰腺炎临床表现为腹痛、腹胀、梗阻性黄疸等，胰腺本身既可以弥漫增大，也可以局部增大，绝大部分出现IgG4升高。

抗磷脂酶A2受体抗体、RF也主要为IgG4，多种其他疾病，如原发性膜性肾病、类风湿性关节炎、肿瘤、系统性血管炎、慢性感染等也可导致IgG4升高；因而血清IgG4既不能作为IgG4-RD诊断的充分条件，亦不是必要条件^[1]。

4、患者以双下肢无力起病，病程中出现发热、咳嗽等感染症状，继而双下午无力明显加重。炎症指标CRP 、IL-6、IL-10升高，提示存在感染，细小病毒B19 IgM 15.40↑。细小病毒B19是单链DNA病毒，在成人中从无症状或非特异性症状到成人的关节炎、关节痛以及孕妇的胎儿死亡等^[2]。

既往也有研究报道细小病毒B19与自身免疫性疾病、中枢或周围神经系统疾病相关，如贯穿性脊髓炎、小脑共济失调、神经肌肉疾病等^[2]。该患者细小病毒B19 IgM阳性，需警惕因病毒感染导致的周围神经系统损失。

本例患者目前症状主要表现周围神经受累，血清学检测IgG4明显升高，为进一步明确IgG4是否与周围神经病变损害相关，需进一步病理检测。

临床案例分析

1、补充左腓肠神经病理检查显示：(1) 神经外衣可见血管管壁及周围有灶型炎细胞浸润。（2）神经束内有髓神经纤维密度中-重度下降，在不同束间存在差异。可见许多不同时期轴索变性形成的髓球样结构和个别空洞样结构。（3）刚果红染色未见异常物质沉积。

图1  左腓肠神经病检

2、左腓肠神经活检：部分小血管周围一些小淋巴细胞浸润，以T细胞为主，伴个别浆细胞浸润。CD3(+), CD20(少许+), CD138(个别+), IgG(个别+), IgG4(-)。

3、患者以“双下肢疼痛无力”慢性起病，病程中下肢无力急性加重。起病初期实验室检查提示免疫球蛋白异常升高，通过骨髓活检排除单克隆增生性疾病，如多发性骨髓瘤。骨髓活检提示浆细胞增生活跃，IgG4明显升高，结合补体降低，入院一过性嗜酸性粒细胞增加，需考虑IgG4相关性疾病。

但最终活检提示血管炎性周围神经病变。未明确诊断前给予激素冲击治疗有效，后期根据活检结果调整激素联合免疫抑制剂治疗。虽然早期未能明确诊断，但及时给予激素治疗，明显改善患者的预后。

知识拓展

血管炎周围神经病由炎症细胞浸润周围神经的滋养血管，导致神经缺血性病变或梗死；主要临床症状为多发性单神经病变伴疼痛；分为系统性血管炎周围神经病（systemic vasculitic neuropathies，SVN）和非系统性血管炎周围神经病（non-systemic vasculitic neuropathies，NSVN）。

NSVN在血管炎周围神经病变中最为常见，约占26%，除周围神经病变外，可出现发热、体重下降等全身症状，但无其它器官受累表现。多呈慢性或亚急性起病，5%-10%急性加重；起病初期表现为远端神经受累，随着病程进展，受累范围逐渐扩大，终末期可出现双侧对称性远端对称性多发性神经病；最常影响腓总神经，其次为胫神经^[3]。

多数表现为运动感觉神经病，疼痛是主要表现。SVN与NSVN的主要区别为，除周围神经病变外，存在其它器官受累的临床症状及实验室检查。其次分为原发性和继发性，继发疾病包括结缔组织病、感染、肿瘤等^[3]。血管炎周围神经病的特征性电生理表现为不对称的多发性轴索型感觉运动周围神经病。

血管炎周围神经病的诊断依赖于周围神经组织病理活检。周围神经营养血管周围及血管壁炎症细胞浸润，且神经纤维不均匀轴索变性。其临床症状主要表现为不对称或多灶性分布的感觉运动神经病，并常伴有疼痛；因而需与周围神经淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿等进行鉴别诊断^[4]。

血管炎周围神经病首选皮质类固醇激素治疗，具体用法为泼尼松1.0 mg/kg·d，持续6~8周，之后逐渐减量，在6~12个月后减至每天10 mg，维持量每天5.0~7.5 mg，持续18个月^[3]。急性期及激素治疗无效时加用免疫抑制剂，也有研究推荐直接采用激素联合免疫抑制剂或利妥昔单抗。免疫抑制剂可选用环磷酰胺、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤等。

案例总结

本病例以“双下肢无力、疼痛”等表现入院，IgG异常升高，常首先考虑多发性骨髓瘤，但无证据支持时，需打开思路进一步筛查。IgG4升高提示IgG4-RD，但明确诊断需病检。

虽病检结果提示血管炎周围神经病，看似违背前期检测结果，但IgG4异常升高、细小病毒B19感染可能在整个疾病进程中发挥重要作用。其次，当疾病的明确诊断需漫长过程，尤其是需外送上级医院行特殊检测时，可根据前期检测结果，尝试诊断性试疗，早期干预，改善患者预后。

专家点评

点评专家：陈维贤 重庆医科大学附属第二医院检验科

该患者经历了下级医院转上级医院，肿瘤科至神经科，及多科室会诊，最终得以明确诊断。在经验性试疗及根据病检结果规范性治疗下，病人最终症状得到明显缓解，疾病得到有效控制，预后良好。

首先该患者临床表现主要为双下肢疼痛无力等非特异性症状，实验室检测提示IgG升高，进一步采用免疫固定电泳、骨髓涂片等检测排除单克隆增生，但浆细胞增生明显活跃。进一步筛查发现IgG4升高。

虽然IgG4不是IgG4-RD必要的诊断依据，其确诊仍需依赖与病理检测，但结合患者存在补体C3、C4降低，且其表达水平明显升高，对IgG4-RD仍有重要提示作用。

IgG4主要由Th细胞分泌IL-4刺激B细胞分化成熟为浆细胞。浆细胞转移至炎症组织激活CD4/CD8⁺T细胞，进而产生颗粒素、穿孔酶、TGFβ、IFNγ、IL-1b和IL-6等促进炎症反应；IgG4形成抗原抗体复合物，激活补体，进一步导致器官永久性损伤^[5]。

血清IgG4表达水平在多种自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、膜性肾病、干燥综合征、血管炎等中也可升高，但具体机制不明。此例患者虽最终通过病理检测排除IgG4-RD，但IgG4是否加重血管炎周围神经病变的发生发展还需进一步基础研究。

其次血管炎周围神经病到底是原发性还是继发性呢？该患者基本排除肿瘤、结缔组织病等常见继发病因，但细小病毒B19 IgM阳性。既往研究报道细小病毒B19也可导致神经损伤及自身免疫性疾病，在本例中是否参与疾病的发展，以及是否存在其它疾病诱发血管炎，还需进一步跟踪随访。

检验虽对绝大部分疾病诊断无法提供确诊依据，但检验工作者可以通过加强临床沟通，对看似出乎意料甚至矛盾的结果积极给予报告解读，为临床诊断及鉴别诊断提供必不可少的实验室依据。

参考文献

[1]Rispens T , Huijbers M .The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease[J].Nature Reviews. Immunology, 2023:1 - 16.DOI:10.1038/s41577-023-00871-z.

[2]Kerr J R .The role of parvovirus B19 in the pathogenesis of autoimmunity and autoimmune disease[J].Journal of clinical pathology, 2015, 69(4):279.DOI:10.1136/jclinpath-2015-203455.

[3]焉传祝,徐静文.血管炎周围神经病[J].中华神经科杂志, 2023, 56(07):806-813.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230305-00155.

[4]Graf J, Imboden J. Vasculitis and peripheral neuropathy. Curr Opin Rheumatol. 2019 ,31(1):40-45. doi: 10.1097/BOR.0000000000000559.

[5]Lanzillotta M , Mancuso G , Della-Torre E .Advances in the diagnosis and management of IgG4 related disease[J].BMJ, 2020, 369.DOI:10.1136/bmj.m1067.

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