编者：这篇综述于2025年1月发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=40.8）杂志上，作者来自中国医学科学院药物研究所，以下内容来自AI工具。

放射性药物：开启医学诊疗新时代

在医学科技的前沿领域，放射性药物正以惊人的速度发展，为众多疾病的诊断与治疗带来前所未有的变革。今天，就让我们一同深入探索放射性药物的神奇世界。

放射性药物的发展

放射性核素性质

已知的放射性元素

成像设备的发展为放射性药物的临床应用提供了强有力的支持。从早期的闪烁探测器，到哈尔·安格发明的伽马相机，再到如今的 SPECT、PET 及其复合成像设备如 SPECT/CT、PET/CT、PET/MRI 等，成像技术取得了质的飞跃。这些设备的不断进步，使得医生能够更清晰、准确地观察到身体内部的病变情况，为疾病的早期诊断和精准治疗奠定了坚实的基础。例如，PET 设备通过检测放射性核素衰变产生的正电子与电子湮灭反应生成的光子，能够提供高分辨率的代谢图像，对于肿瘤等疾病的早期发现和分期具有重要意义；SPECT 设备则利用单光子检测技术，在心血管、神经等疾病的诊断中发挥着独特的作用。

放射治疗诊断学：诊疗一体化的创新典范

放射治疗诊断学（Radiotheranostics）的出现，彻底改变了传统的疾病诊疗模式。它巧妙地将诊断与治疗相结合，利用同一分子先进行成像，精准定位病变部位，然后再实施针对性治疗。例如，在肿瘤治疗中，通过这种技术，医生可以在治疗前全面了解肿瘤的位置、大小、形态以及代谢活性等信息，从而制定出个性化的治疗方案，大大提高了治疗的有效性和安全性。目前，已有多种放射性药物在这一领域取得了显著的临床应用成果，如[⁶⁸Ga]Ga - DOTA - TATE 和[¹⁷⁷Lu]Lu - DOTA - TATE 等在神经内分泌肿瘤的诊疗中发挥了重要作用，为患者带来了新的希望。

在全球范围内，已有 54 种放射性药物获批用于疾病诊断，涵盖了肿瘤、神经、心血管等多个关键领域。在肿瘤成像方面，PSMA 靶向放射性药物如[⁶⁸Ga]Ga - PSMA - 11 等，能够特异性地识别前列腺癌细胞表面的 PSMA 蛋白，实现对前列腺癌的精准检测；SSTR 靶向放射性药物如[⁶⁸Ga]Ga - DOTA - TATE 等，在神经内分泌肿瘤的诊断中表现出色，为这类疾病的早期发现提供了有力工具。在神经成像领域，针对阿尔茨海默病的[¹⁸F]florbetapir 等放射性药物，能够准确检测大脑中的 Aβ 斑块，助力早期诊断和病情监测。心血管成像方面，也有多种放射性药物可用于评估心肌灌注、检测血管炎症等，为心血管疾病的诊断和治疗提供了重要的参考依据。同时，已有 13 种放射性药物获批用于癌症治疗。早期的药物如镭 -223，在前列腺癌骨转移治疗中取得了一定的成效，但也存在一些局限性，如肿瘤特异性不足等。近年来，新型靶向放射性核素结合物不断涌现，像镥 -177 标记的药物在前列腺癌和神经内分泌肿瘤治疗中展现出良好的应用前景。然而，这些治疗用放射性药物在临床应用中仍面临着一些挑战，如全身毒性、耐药性等问题，需要进一步的研究和改进。

放射性药物开发中的新兴靶点

1. 成纤维细胞活化蛋白 -α（FAP）：在肿瘤微环境中，FAP 呈现高表达状态。其靶向放射性药物在肿瘤诊断和治疗方面具有巨大的潜力。目前，研究人员通过开发循环肽类 FAPIs、结合白蛋白结合剂等多种策略，积极克服肿瘤内滞留时间不足等问题。例如，[⁶⁸Ga]Ga - FAPI - 04 在检测肿瘤原发和转移病灶方面表现出比[18F]FDG 更高的敏感性和准确性；[¹⁷⁷Lu]Lu - EB - FAPI 等药物在临床试验中也展现出了一定的治疗效果。此外，FAP 靶向放射性药物在心血管疾病诊断方面也具有一定的应用前景，如在心肌梗死等疾病中，可通过检测 FAP 的表达来评估心肌损伤程度。

2. 前列腺特异性膜抗原（PSMA）：PSMA 在前列腺癌中高度表达，针对其开发的放射性药物在前列腺癌的诊断和治疗中取得了显著的成果。例如，[¹⁷⁷Lu]Lu - PSMA - 617 已获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，显著延长了患者的生存期。目前，研究方向主要集中在开发兼具诊断和治疗功能的配体，以及探索更多放射性核素在其中的应用，如利用铜 -64 和铜 -67 等放射性核素开发新型的 PSMA 靶向放射性药物，以进一步提高治疗效果和诊断准确性。

3. 生长抑素受体（SSTR）：SSTR 在神经内分泌肿瘤（NETs）的诊断和治疗中发挥着至关重要的作用。其靶向放射性药物包括多种激动剂和拮抗剂，近年来 SSTR 拮抗剂的研究取得了重要进展。例如，[⁶⁸Ga]Ga - NODAGA - JR11 等拮抗剂在临床研究中表现出良好的成像性能和潜在的治疗优势，能够更清晰地显示肿瘤病灶，并可能提高治疗效果。然而，这些药物仍需进一步优化药代动力学和安全性，以更好地应用于临床实践。

4. 整合素家族：整合素家族中的αvβ3 和αvβ6 等成员在肿瘤进展和转移过程中起着关键作用。其靶向放射性药物在肿瘤成像方面具有一定的应用价值，如[¹⁸F]FPPRGD2 能够检测到一些[¹⁸F]FDG 难以发现的小转移灶。此外，在心血管疾病评估方面，整合素靶向放射性药物也展现出潜在的应用潜力，如通过检测血管壁上整合素的表达来评估血管炎症和动脉粥样硬化的程度。但目前存在如最优配体稀缺等问题，限制了其进一步的临床应用。

1. 分化群 8（CD8）：CD8 作为 T 细胞的关键标志物，其靶向放射性药物在监测肿瘤免疫状态和预测免疫治疗效果方面具有重要意义。目前，虽然尚未有获批的 CD8 靶向放射性药物，但研究人员正在积极探索。例如，[⁸⁹Zr]Zr - DFO - REGN5054 等药物在临床前研究中表现出能够检测肿瘤内 CD8 + T 淋巴细胞的能力，但也存在免疫器官非特异性摄取等问题，影响了图像的准确性和诊断效果。未来的研究需要进一步优化药物设计，提高其特异性和敏感性。

2. 分化群 3（CD3）：CD3 在 T 细胞活化中起着不可或缺的作用，其靶向放射性药物在肿瘤免疫治疗和自身免疫性疾病诊断方面具有潜在的应用价值。例如，[^99mTc]Tc - anti - CD3 可用于评估 T 细胞在组织和器官中的分布情况，在风湿性疾病的诊断中具有一定的应用前景。然而，目前需要进一步优化药代动力学，如采用更小的载体如肽、小分子等，以提高药物在肿瘤组织中的摄取和滞留时间，增强诊断和治疗效果。

1. 淀粉样蛋白β（Aβ）：Aβ 在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中占据核心地位，已批准的[¹⁸F]florbetapir、[¹⁸F]flutemetamol 和[18F]flortaucipir 等放射性药物在 AD 诊断中发挥了重要作用。目前，研究重点主要集中在开发更具特异性和准确性的放射性药物，如 18F 标记的 Aβ 靶向示踪剂[¹⁸F]AZD4694 等。这些新型示踪剂在临床研究中表现出了较好的应用前景，能够更准确地检测 Aβ 斑块的沉积情况，为 AD 的早期诊断和病情监测提供更有力的支持。

2. Tau：Tau 蛋白在 AD 进展中也具有关键意义，首个获批的 Tau 靶向放射性药物[¹⁸F]flortaucipir 为 AD 患者的诊断和治疗带来了新的突破。目前，还有多种 18F 标记的 Tau 靶向放射性药物如[¹⁸F]SNFT - 1、[¹⁸F]PM - PBB3 等处于研发阶段，这些药物在临床前和临床研究中都取得了一定的进展，但仍存在如脱靶结合等问题需要进一步解决，以提高其诊断的准确性和可靠性。

3. 其他靶点：包括转运蛋白（TSPO）、α - 突触核蛋白、Sigma 受体、大麻素受体（CBRs）、囊泡单胺转运体 2（VMAT2）、突触囊泡糖蛋白 2A（SV2A）、单酰甘油脂肪酶（MAGL）、脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）、α - 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸受体（AMPAR）等。这些靶点的放射性药物在神经退行性疾病诊断和治疗方面都有一定的研究进展。例如，TSPO 靶向放射性药物在监测神经炎症方面具有潜在应用价值；α - 突触核蛋白靶向放射性药物可用于诊断帕金森病等相关疾病；VMAT2 靶向放射性药物在帕金森病和糖尿病的诊断中具有一定的作用。但这些靶点的放射性药物也面临着如结合模式不明确、临床应用受限等问题，需要进一步深入研究和优化。

（一）直接和活性氧（ROS）介导的肿瘤细胞损伤

尽管放射性药物在过去几十年中取得了显著的进展，但在其发展过程中仍然面临着诸多挑战。目前，FDA 批准的放射性药物疾病靶点相对有限，主要集中在 SSTR 和 PSMA 等少数靶点上。在临床应用中，放射性药物成像常常难以区分疾病病变和炎症，这在肿瘤和神经疾病的诊断中尤为突出。例如，在肿瘤成像中，炎症区域可能会出现与肿瘤相似的放射性摄取，导致误诊；在神经疾病诊断方面，不同神经退行性疾病的病理变化复杂且存在重叠，使得单一放射性药物成像难以准确鉴别。