Ariceum Therapeutics的核药荆棘之路

▼2021年公司成立与首笔收购:Ariceum Therapeutics在德国柏林正式成立，成立之年从Ipsen手中收购了 177Lu-satoreotide tetraxetan (Satoreotide)的相关权利。

▼2022年6月A轮融资:Ariceum Therapeutics完成2500万欧元的A轮融资。

▼2023年6月战略收购:Ariceum Therapeutics收购了Theragnostics Ltd，获得其放射性标记的PARP抑制剂ATT-001（123I-ATT001），进一步丰富肿瘤靶向治疗管线。

▼2024年临床试验获批:2月，英国药品和健康产品监管局（MHRA）批准123I-ATT001的1期临床试验（CITADEL-123），针对复发性胶质母细胞瘤患者评估123I-ATT001的安全性、耐受性、生物分布、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。7月，公司正式启动该临床试验。

▼2025年关键合作与临床进展:1月13日，Ariceum Therapeutics与ITM Isotope Technologies Munich SE达成战略供应协议，ITM将为其提供无载体的锕-225（Ac-225），以支持Ariceum核药管线的开发。

1月15日，美国FDA批准研究性新药225Ac-SSO110的IND申请，全球性I/II期临床试验（SANTANA-225）启动，旨在评估225Ac-SSO110在接受检查点抑制剂一线维持治疗的广泛期小细胞肺癌（SCLC）或Merkel细胞癌（MCC）中的安全性、耐受性、初步疗效，并确定II期推荐剂量（RP2D）。

同布局SCLC应用的225Ac-SSTR2的核药还有RayzeBio（现属百时美施贵宝/BMS）的RYZ101（225Ac-DOTATATE），相关往期链接：225Ac：核素靶向治疗新时代的“阿尔法战神”。NCT05595460是RYZ101一项正在进行的Ib期临床试验，旨在评估RYZ101（225Ac-DOTATATE）联合标准化疗（卡铂+依托泊苷+阿替利珠单抗）在SSTR2表达阳性的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的安全性、初步抗肿瘤活性和药代动力学。

在α核素治疗领域，RayzeBio的225Ac-DOTATATE（SSTR激动剂）作为全球首个进入III期临床的锕-225核药，其2024年以41亿美元被收购的里程碑事件奠定了行业标杆。不仅验证了α核药赛道的商业潜力，更重塑了核药行业估值逻辑。在此背景下，Ariceum Therapeutics推出225Ac-SSO110（SSTR拮抗剂）有望实现差异化突破，成为首个进入人体试验的SSTR2拮抗剂型α核药：

★1.与传统的生长抑素受体激动剂（如68Ga-DOTATATE,68Ga-DOTATOC,68Ga-DOTANOC）相比，拮抗剂不具有内化作用，但拮抗剂与SSTR结合位点的亲和力却比激动剂高8-9倍，能够显著提高病灶的靶/非靶比值；

★2.临床开发中聚焦不同应用策略和细分目标患者人群，这种策略有助于覆盖更广泛的患者群体，并与BMS的现有治疗方案形成互补；

★3.策略上携手无载体Ac-225（ITM供应）保障高比活度，快速推进I/II期试验加速剂量探索，并同步布局伴随诊断（68Ga-SSO-120）构建诊疗一体化证据链。借力BMS已验证的SSTR靶点基础，以“核药机制创新+精准定位患者人群+核素供应链保障”三重优势，精准瞄准未满足的临床需求，重塑α核药的竞争格局。

在神经内分泌肿瘤（NEN）领域，多数NEN细胞表面存在生长抑素受体 (SSTR) 的高表达现象，这为核医学分子影像诊断以及肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）提供了关键靶点。生长抑素（SST）是一种环状肽类激素，通过与靶细胞膜上的SSTR结合而发挥作用，但由于人体内天然存在的SST在体内的生物半衰期仅为2min，并不适合用于标记后进行显像或治疗。为了适用于临床，生物半衰期更长、性质更稳定的SSA如奥曲肽（Octreotide）、兰瑞肽（Lanreotide）、伐普肽（Vanpreotide）等已被人工修饰合成，通过奥曲肽衍生出来的SSTR激动剂（如TATE、TOC、NOC等）与SSTR的结合能力均强于奥曲肽。SSTR2拮抗剂如68Ga-SSO-120/177Lu-SSO-110 （68Ga-satoreotide trizoxetan/177Lu-satoreotide tetraxetan，也称为68Ga-OPS-202/177Lu-OPS-201或68Ga-NODAGA-JR11/177Lu-DOTA-JR11） 与受体结合后不能像激动剂那样内化进入细胞，仅停留在细胞表面。越来越多的证据表明，即使没有配体-受体复合物的内化，核素标记的SSTR2拮抗剂比激动剂具有更高的肿瘤摄取与滞留、更好的剂量学分布和更快的清除。

Journal of Nuclear Medicine May 2023, 64 (5) 682-684

在真实临床环境中，肽受体放射性核素治疗（PRRT）里，177Lu-DOTA-JR11（拮抗剂）与177Lu-DOTATATE（激动剂）的剂量递送效率差异显著。研究发现，177Lu-DOTA-JR11在肿瘤中的摄取率更高，在较低剂量时就能达到与177Lu-DOTATATE相似甚至更高的治疗效果。而且177Lu-DOTA-JR11在治疗期间耐受性更好，在特定情形下还能促使肿瘤完全消退，表明拮抗剂相比激动剂可能带来更高的疗效与更好的安全性。配图展示了生长抑素受体拮抗剂（SSTR antagonists）和激动剂（SSTR agonists）在治疗诊断学中的作用机制与临床应用对比。左侧图示表明，激动剂与受体结合后会被细胞内化，致使细胞内放射性核素摄取与滞留；而拮抗剂主要与细胞膜上的受体结合，几乎不发生内化，不过受体结合率更高。中间部分通过PET成像对比可知，68Ga-NODAGA-JR11（拮抗剂）比68Ga-DOTATOC（激动剂）能检测出更多肿瘤病变，在肝脏部位尤为明显。右侧的SPECT成像对比显示，177Lu-DOTA-JR11（拮抗剂）在治疗后24小时的肿瘤活度比177Lu-DOTATOC（激动剂）高出约30%，即便拮抗剂给药剂量仅为激动剂的一半（3.9 GBq vs. 7.4 GBq）。综上所述，SSTR拮抗剂在肿瘤摄取、检测能力和治疗效果等方面优势显著。

在2014年这项发表在《Journal of Nuclear Medicine》期刊发表题为“Comparison of Somatostatin Receptor Agonist and Antagonist for Peptide Receptor Radionuclide Therapy: A Pilot Study”的论文比较了生长抑素受体拮抗剂（177Lu-DOTA-JR11）和激动剂（177Lu-DOTATATE）在神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素治疗（PRRT）中的应用。该研究纳入了4名患有晚期神经内分泌肿瘤且肾功能不全的患者，通过交叉设计分别注射177Lu-DOTA-JR11和177Lu-DOTATATE，并利用SPECT/CT进行3D体素剂量学分析。研究结果显示，177Lu-DOTA-JR11在肿瘤内的滞留时间更长，肿瘤摄取更高，肿瘤剂量比177Lu-DOTATATE高1.7-10.6倍，且肿瘤-肾脏和肿瘤-骨髓剂量比也显著更高（1.1-7.2倍）。所有患者接受177Lu-DOTA-JR11治疗后，2名患者部分缓解，1名患者病情稳定，1名患者出现混合反应。治疗耐受性良好，未观察到严重毒性反应，肾功能也未显著下降。这项研究首次证明了放射性标记的生长抑素受体拮抗剂在临床治疗中的可行性，并可能比传统的激动剂具有更高的疗效和更好的安全性。

Eur J Nucl Med Mol Imaging 51, 4099–4110 (2024)

神经内分泌肿瘤作为一类相对罕见的肿瘤，患者群体规模相对有限。小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）则呈现显著不同的流行病学特征：全球每年新增小细胞肺癌（SCLC）病例大约为25万例（占肺癌总数的10%-15%），且因侵袭性强、易转移复发等特点，预后差，5年生存率低于7%，临床治疗需求迫切。当前SCLC治疗领域仍以传统化疗为主，二线后治疗方案匮乏，五年生存率不足7%，这一巨大的未满足需求使其成为肿瘤药物研发的“价值洼地”。SCLC与NENs在分子机制上存在关键共性——约50%的SCLC肿瘤细胞表面高表达生长抑素受体（SSTR），这一生物学特征与NENs的分子靶点高度重叠。基于此靶向SSTR的放射性配体疗法177Lu-DOTATATE得以突破传统适应症边界，从NENs这一“小众市场”向SCLC这一“主流战场”进行战略延伸。诺华、百时美施贵宝（BMS）、Ariceum Therapeutics等企业正通过这一“机制复用”策略实现双重突破：在科学层面，依托已验证的作用通路快速拓展适应症；在商业层面，切入患者基数更大、支付意愿更强的治疗领域，构建新的增长曲线。这种“一靶多栖”的研发策略，既体现了精准医学时代“老药新用”的转化思维，也彰显了药企在管线布局中平衡科学价值与商业回报的战略智慧。

SCLC是一种侵袭性极强的肿瘤，预后情况十分不理想。当下，其标准治疗手段主要包括化疗、放疗以及免疫治疗。在诊断和分期方面，18F-FDG PET/CT已成为主要的检测方法。然而，SSTR靶向的分子成像和放射性核素治疗在SCLC的常规管理中尚未得到应用。这主要是因为SCLC中SSTR的表达水平和分布存在异质性，SSTR2的表达或许不足以作为SCLC的单一预后靶点标志物。此外，SSTR靶向治疗在SCLC领域的临床试验数据相对较少。虽然部分研究表明，SSTR靶向治疗对某些SCLC患者可能有效，但这些研究的样本量普遍较小，而且缺乏大规模的随机对照试验来进一步验证其疗效与安全性。以诺华的177Lu-DOTATATE为例，它在新诊断的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的应用目前还处于Phase Ib/II研究阶段（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05142696），尚未获取充足的临床证据以支持其广泛推广。尽管现阶段SSTR靶向治疗在SCLC中的应用并不算广泛，但其潜在的治疗价值依旧值得关注。

J. Clin. Med. 2024, 13(11), 3120

2023年7月，德国埃森市的杜伊斯堡-埃森大学（University of Duisburg–Essen）核医学科David Kersting教授为通讯作者于《Journal of Nuclear Medicine》期刊上发表了一篇具有开创性的研究论文，题为“68Ga-SSO-120 PET for Initial Staging of Small Cell Lung Cancer Patients: A Single-Center Retrospective Study”的论文。这项单中心回顾性研究首次系统评估了68Ga-SSO-120 PET在小细胞肺癌（SCLC）患者初始分期中的应用价值，并与18F-FDG PET进行了比较。

本研究纳入了31名患者，其中12名处于局限期（LS-SCLC），19名处于广泛期（ES-SCLC）。所有患者（100%）在217个评估区域中的90个（41.5%）检测到68Ga-SSO-120阳性肿瘤摄取。具体而言：13名患者（42.0%）显示出高强度的68Ga-SSO-120摄取（region-based mean SUVmax ≥ 10）；28名患者（90.3%）的68Ga-SSO-120摄取大于肝脏摄取（region-based mean peak tumor-to-liver ratio > 1）。在25名可评估的18F-FDG PET患者中，68Ga-SSO-120分别在100%、92%和64%的患者中检测到原发肿瘤、胸腔淋巴结转移和远处转移，而18F-FDG的检测率则分别为100%、92%和56%。此外，68Ga-SSO-120 PET在1名患者中检测到额外的对侧淋巴结转移，在1名患者中检测到额外的肝转移，在2名患者中检测到额外的脑转移（均无组织病理学确认）。相比之下，18F-FDG PET在3名患者中检测到额外的对侧淋巴结转移，其中1名经组织病理学确认，1名经系统支气管内超声引导的经支气管针吸活检结果为阴性，另1名无可用的组织病理学结果。

本图展示了基于68Ga-SSO-120和18F-FDG摄取的患者分组情况。研究中使用SUVmax≥10作为高摄取的阈值，将患者分为四组：高68Ga-SSO-120摄取和低18F-FDG摄取（4.0%），高68Ga-SSO-120摄取和高18F-FDG摄取（36.0%），低68Ga-SSO-120摄取和高18F-FDG摄取（52.0%），以及低68Ga-SSO-120摄取和低18F-FDG摄取（8.0%）。值得注意的是有20.0%的患者显示出非常低的68Ga-SSO-120摄取（平均SUVmax<5）但高18F-FDG摄取（平均SUVmax≥10），这表明68Ga-SSO-120和18F-FDG PET在SCLC患者中的摄取模式存在显著差异，反映了SCLC中SSTR2表达的异质性以及不同分子靶点在肿瘤生物学中的不同作用，对于理解SCLC的分子特征和优化治疗策略具有重要意义。

本研究首次系统性评估了68Ga-SSO-120 PET显像在SCLC中的诊断效能与治疗筛选价值，填补了生长抑素受体（SSTR）靶向诊疗技术在该侵袭性肿瘤中的研究空白，还为未来SCLC的精准诊断和治疗提供了新的方向。研究结果表明，68Ga-SSO-120 PET在检测远处转移方面可能略优于18F-FDG PET，尽管这些差异并未改变患者的总体分期。此外，68Ga-SSO-120 PET在40%的患者中显示出高摄取，这不仅突显了其治疗潜力，还为SSTR2靶向放射性核素治疗提供了有力的支持，值得在未来的临床实践中进一步探索和应用。

迄今为止，SSTR靶向的放射性药物治疗(RPT)在SCLC中的应用结果尚不明确。2024年6月，Ariceum Therapeutics公司的研究者们在《Journal of Nuclear Medicine》的一项Meeting Report摘要研究内容（[225Ac]Ac-SSO110 and [177Lu]Lu-SSO110 demonstrate significantly better efficacy than [225Ac]Ac-DOTA-TATE in the treatment of SST2-positive tumor xenografts）显示，这项临床前研究旨在确定SSO110的最佳同位素（225Ac、212Pb、161Tb、177Lu），比较了[225Ac]Ac-SSO110和[177Lu]Lu-SSO110与[225Ac]Ac-DOTA-TATE在治疗SST2阳性荷瘤小鼠模型中的疗效。结果显示，[225Ac]Ac-SSO110和[177Lu]Lu-SSO110在肿瘤摄取和治疗效果上显著优于[225Ac]Ac-DOTA-TATE（RayzeBio的RYZ101），[225Ac]Ac-SSO110和[212Pb]Pb-SSO110在4小时时显示出高肿瘤摄取，且与[177Lu]Lu-SSO110的生物分布相似。在疗效评估中，[177Lu]Lu-SSO110至少与[212Pb]Pb-SSO110同样有效，而[225Ac]Ac-SSO110在单剂量研究中表现出显著更好的疗效，甚至诱导了完全的肿瘤消退。这些结果表明，[225Ac]Ac-SSO110和[177Lu]Lu-SSO110在治疗SST2阳性肿瘤方面具有很大的潜力。

2025年1月，德国奥格斯堡大学（Universität Augsburg）病理学系、德国巴伐利亚癌症研究中心（BZKF）的Nic G. Reitsam博士和核医学科的Constantin Lapa教授为通讯作者于《Journal of Nuclear Medicine》期刊正式发表题为“Comprehensive Characterization via Molecular Imaging, Longitudinal Multisite Sampling, and Autoptic Work-up in Advanced Small Cell Lung Cancer Undergoing SSTR-Directed Radiopharmaceutical Therapy”的论文，本研究通过对一名接受SSTR靶向RPT治疗的晚期SCLC患者进行全面的转化研究，深入探讨SSTR RPT对SCLC肿瘤生物学的影响，并揭示潜在的逃逸机制。

这项研究报道了一例经过多线治疗的IV期SCLC患者对SSTR靶向RPT表现出显著的治疗反应，研究者对该患者进行了全面的跟踪研究，包括在治疗期间不同时间点以及对示踪剂摄取不一致的病变进行的组织病理学、免疫组化和分子病理学分析。该患者在治疗前和治疗期间接受了PET/CT成像，并接受了7个周期的SSTR靶向RPT，平均每个周期的静脉注射活度为7.34 GBq。研究团队获得了患者的知情同意，对其进行了尸检和进一步的病例研究。这些综合分析有助于深入理解SSTR靶向RPT在SCLC治疗中的效果和机制。

从2022年2月初始治疗开始到2023年8月患者去世期间，该患者的PET成像和循环肿瘤DNA分析监测。

尸检发现SSTR表达在分子水平和第7周期RPT后存在差异

本研究结果显示该患者对RPT的反应良好，治疗后出现了部分缓解，主要肿瘤病灶、胸膜转移和淋巴结转移显著缩小，骨转移的代谢活性仅略有残留。然而在第4周期治疗后，尽管总体肿瘤负荷保持稳定，但在腰椎出现了两个新的骨病灶。在第5周期治疗前3周的SSTR靶向PET提示疾病显著进展，出现了新的肿瘤病灶。但由于所有肿瘤表现仍为SSTR阳性，因此该患者随后又进行了3个周期的RPT。在第7周期治疗后的扫描显示，大多数肿瘤表现（原发肿瘤、纵隔淋巴结和脑表现）稳定，一些骨病变（如左髋臼）的摄取减少。患者在最后一次治疗周期后3周健康状况迅速恶化，在家中去世。尸检揭示了之前未检测到的肝脏和肾上腺转移。免疫组化分析显示，一些病灶出现了SSTR2表达下调，这可能是对SSTR靶向RPT的逃避机制。NGS基因组测序显示，尽管接受核药治疗，肿瘤基因组在治疗过程中保持相对稳定。液体活检结果显示，除了SSTR2下调外，克隆异质性也可能是治疗抵抗和肿瘤侵袭表现的潜在原因。这些发现为SCLC患者在接受SSTR导向RPT治疗过程中的临床-分子特征提供了深入的理解，可能为未来个性化治疗设计提供基础。

基于177Lu-SSO110的临床数据以及225Ac-SSO110在临床前阶段展现出的巨大潜力，2025年1月，FDA批准了Ariceum Therapeutics公司提交的225Ac-SSO110（satoreotide）用于开展人体试验的申请，正式启动SANTANA-225 I/II期临床研究。这项里程碑事件标志着Ariceum以差异化策略宣告其进入SSTR2靶向核药赛道，依托与ITM的战略合作保障Ac-225稳定供应，结合68Ga-SSO-120进行诊疗一体化，正式推出全球首个采用SSTR2拮抗剂的α核素治疗核药225Ac-SSO110，凸显了其在α核药领域重塑治疗范式的战略野心。

在当今医药行业竞争激烈的浪潮中，突破性创新始终是驱动价值创造的核心引擎。但创新并非闭门造车，而是善于汲取行业精华，借鉴先进经验，将他人的成功模式巧妙融入自身发展路径。这种“站在巨人肩膀上”的创新模式，能够帮助医药企业在激烈市场竞争中寻找到突破方向，在层层壁垒中发掘出破局的思路与契机。善于学习与借鉴，无疑是实现快速进步的关键路径。从仿创结合的初步探索，到迈向完全创新的崭新征程，企业可以借此不断缩小与行业领先者们的差距，逐步建立起独特创新优势，为未来的发展奠定基础。

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编审：李春林

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总第3252期

2025年2月7日

乙巳年正月初十

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