漫话医学史:人类与细菌的较量,细菌与抗生素的较量

学术   2024-12-24 19:59   德国  

没有抗生素时的我们



细菌生命力无比顽强,作为最古老的生命之一生活在地球上。

至今细菌在地球上已经生存了 35 亿年,人类的存在仅仅 700 万年,而抗生素从发现至今不到 100 年。

从有人类开始,我们就和细菌一起生活。人体内和体表的细菌数量比人体细胞总数的 10 倍还要多。但他们对我们来说在大多时候是无害,有时甚至可以是有益的。如肠道内的益生菌,就可帮助我们消化食物、提高免疫力等。



但也存在着不少有害细菌,它们找到机会让身体生病。在抗生素出现之前,人类可以说是对这些细菌无计可施。

那时,别说是肺炎、霍乱、结核病等疾病,就连被锐器轻轻刮伤,发生了细菌感染都有可能丧命。那时,产后感染一直是造成产妇死亡最常见的原因。那时,外科手术治疗,更是让人望而却步。

一战期间,在战场上,由细菌引起的感染和疾病导致的死亡远比战死的人数还要多。

在那个没有抗菌药物的时代里,对于细菌感染,大家只能束手无策。能不能治好,完全是老天说了算。


有了抗生素的我们




不过幸好,20 世纪 30 年代末,医学迎来了一场变革。
1928 年亚历山大 · 弗莱明在伦敦圣玛丽医院最先发现了青霉素的抗菌特性。后来,霍华德 · 弗洛里和厄恩斯特 · 钱恩把青霉素从培养皿中的实验发展为一种大量生产的药物。也正是因为如此,他们三位获得了 1945 年的诺贝尔医学奖。


原来在细菌和真菌这些微生物中也存在着种间斗争,所以为了争取自己种群的胜利,它们会分泌出对其他种群有害的化学物质,这种化学物质就是抗生素

二战结束时,已经有足够的青霉素产量来满足美国乃至整个欧洲的需求。医生们急切地希望能帮助病人,病人们也迫切地渴求获得这种神奇的新药。很少有人去关心青霉素对普通感冒或流感这样的感染是否真的有效,以及基本的卫生观念是否随青霉素的使用削弱了。这时掀起了一阵淘菌热,人们不断地从自然界中寻找新的抗生素。

金霉素 (1947 年)、氯霉素 (1948 年)、土霉素 (1950 年)、制霉菌素 (1950 年)、红霉素 (1952 年)、卡那霉素 (1958 年) 等都是在这期间发现的。这一时期,抗生素研究也进入了有目的、有计划、系统化的阶段,还建立了大规模的抗菌素制药工业。

就这样曾经被视为痛苦之源人人惧怕的细菌感染,在不到十年的时间里变成了大家都知道可以治愈的疾病。产妇生产不再让人害怕;各种手术也可以放心地积极开展;化疗、器官移植这些医疗技术也得以顺利进行。由于抗生素在临床的应用,全人类的平均寿命增加了 10 年。直到今天的我们都是这一史无前例的科学进步的获益者

然而取之也有尽,用之也有竭。进入 20 世纪 60 年代后,人们从自然界中很难再寻找到新的可用抗生素,取而代之的是半合成抗生素的出现。

20 世纪 80 年代开始,每年新上市的抗生素逐年递减。1996 年至 2000 年的 5 年中,只开发出 6 种新抗生素。

2003 年全球仅一个新产品 —— 达托霉素上市。

我们会不会再一次没有抗生素可用



抗生素的发现,并没有使人类在抗菌路上一劳永逸。

反而是使人类与细菌的另一场拉锯战正式拉开帷幕。


生命的存在总是遵循达尔文物种进化论。无论多么恶劣的抗生素环境,在数以亿计的细菌中,总会有携带着 「优良基因」 的细菌能活下来。

而这只死里逃生的细菌,才是让科学家们最为头疼的。

这些细菌可以通过复制,产生有抗药性的后代,或通过质粒上 DNA 的交换,使其他细菌获得同样的耐药性。就这样,经过不断复制和进化后,整个细菌种群也会变得更加强大。当同种抗生素再次来袭时,这对它们来说就已是小菜一碟。甚至有的细菌还能对多种抗生素产生耐药性,这真的应了那句 「那些杀不死你的,只会让你更强大」

到这里,可能会有这样一个疑问,细菌遵守达尔文进化论,那我们人类也遵守啊!细菌在进化的过程中可以产生耐药机制,那我们也可以产生对抗细菌的机制啊!但是物种的进化主要靠更适应环境的遗传物质的传递或者在遗传过程中产生更适应环境的变异。

一个细菌可以分分钟复制出成百上千的个子代,一天就产生成千上万代,这样就创造了数不清的可以产生适应性变异的机会。除此以外,更要命的是细菌还可以通过相互接触,经由质粒交换遗传物质,分分钟握个手就可以让物种变得更强大。这是细菌的优势,可能也是他们能生存 30 多亿年的原因。

哈佛大学为了研究细菌在抗生素中的进化过程,就曾经设置过这样一个实验。研究员把培养皿分成九个带段,里面都铺上厚厚的培养琼脂,以及不同浓度梯度的抗生素。

最外的带段是没有抗生素的,之后每往里一格抗生素就以 1 倍(刚好是大肠杆菌无法生存的浓度)、10 倍、100 倍、1000 倍的浓度递增。刚开始细菌在没有抗生素的带段里迅速生长,刚到达 1 倍浓度边界便停止了生长。

但没过多久,1 倍浓度抗生素的带段里就出现了第一个大肠杆菌菌落。之后相同的情况出现在了 10 倍、100 倍、甚至是 1000 倍的浓度中。而这个大肠杆菌获得 1000 倍浓度的耐药性,仅发生在短短的 11 天内  

实验表明抗生素在成为人类医疗的一大帮手的同时,也能够成为了耐药细菌生长的温床。

所以当人类现在所有的抗生素都对这种细菌无计可施时,「超级细菌」也就诞生了。

(「超级细菌」 泛指临床上出现的多重耐药菌,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、多重抗药性结核杆菌(MDR-TB),以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)等。)

人类是健忘的,抗生素出现后,就开始淡忘 「前抗生素时代」,被细菌支配的恐惧。

为了应对这些细菌耐药性,人类也在不断地研发各种不同的抗生素。

但人类研发出一种新的抗生素需要长达 10 年时间,而大多数细菌繁殖一代只需要 20 分钟,产生耐药性也只需要 2 年。一旦耐药菌变化的速度超过人类研发新抗菌药物的速度,人类就会失去控制超级细菌的能力。

人类真的能赶得上细菌变异的步伐吗?

1943 年青霉素大规模使用,到 1945 年 20% 的金黄葡萄球对其产生抗性;

1947 年链霉菌素上市,同年该药耐药菌出现;

1952 年四环菌素上市,1956 年其耐药菌出现;

1959 年甲氧西林上市,1961 年其耐药菌出现;

1964 年头孢噻吩上市,1966 年其耐药菌出现;

1967 年庆大霉素上市,1970 年其耐药菌出现;

1981 年头孢噻肟上市,1983 年其耐药菌出现;

可以说,在过去的每一年中,都有抗生素在被淘汰。就这样,一种抗生素,一种抗药性的拉锯战也愈演愈烈。

2010 年,英国媒体爆出:南亚发现新型超级病菌 NDM-1,抗药性极强可全球蔓延。而此次发现的 「产 NDM-1 耐药细菌」 与传统 「超级细菌」 相比,其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有「多重耐药性」,而是对绝大多数抗生素均不敏感,这被称为「泛耐药性」(pan- drug resistance, PDR)。

2016 年 7 月美国研究人员首次发现了一种具有抗生素抵抗力的超级细菌。这种细菌携带的 MCR-1 基因对抗生素 「最后一道防线」—— 黏杆菌素表现出强耐药性。

MCR-1 基因位于质粒上。这个特性让其拥有从一种病菌转移到另一种病菌上的能力。科学家担心这种 MCR-1 基因,未来有可能转移到另一种超级细菌上,到时就有可能出现真正的 「超级超级细菌」(a truly super-superbug),能抵抗所有抗生素。 

黏杆菌素是几十年前开发的一种古老抗生素,因为有严重的副作用,所以使用被受到限制。由于抗药性低,这种粘杆菌素,也被称为抗生素的 「最后一道防线」,多用于对付某些耐药细菌的感染。

这个惊人的发现,可能意味着抗生素的功能已经走到了「 尽头 」。

谁将为抗生素滥用买单



1974 年感染葡萄球菌的人中只有 2% 是 MRSA,而到了 2003 年,这一数字达到了 64%。超级细菌在 2005 年大约导致 19,000 美国人死亡,94,000 人出现严重疾病,超过了 2005 年美国死于艾滋病的 16000 人。

后来,法国发现了大量耐万古霉素肠球菌(简称 VRE),突破了人类当前对付细菌感染的 「最后堡垒」—— 万古霉素防线。专家推测,有可能是葡萄球菌把其耐药质粒基因传播给肠球菌,从而产生 VRE。

2017 年 8 月,英国卫生部门发出安全警报,称耐药性 「超级病菌」耳道假丝酵母菌已在全英 55 家医院蔓延。自 2014 年以来,全球有超过百万人死于抗药性强的超级细菌感染。按此趋势,到 2050 年,全球每年将有 1000 万人死于抗药性感染,无抗生素可治的 「超级病菌」 将每三秒中导致一名病人死亡。

对于抗生素滥用,可能存在部分人会认为这是个个人问题,只要自己不要经常使用抗生素就可以幸免于难,不会为之买单。

其实,不然。抗生素虽然是用来治疗疾病的,但是它的作用对象并不是个人,而是细菌群体。一个人会不会感染耐药菌,并不在于他用过多少次抗生素,而仅仅只在于他感染的细菌的菌种是否具有耐药性。

在现在看来,这还只是个小概率性事件,那些被超级细菌感染的人,只能哀其不幸。但是等到普通细菌全部被消灭,超级细菌肆意泛滥的那一天,和抗生素还未发明前的时代有什么区别呢?

或许是一大批原本几乎绝迹的疾病卷土重来,或稍有不慎划破了手指都要被感染赔上性命。所有器官移植都无法进行,妇产科病房的死亡率又一夜回到从前。

所以,抗生素滥用并不单单是个个人问题,更应该是个社会问题

抗生素本应是用于对抗细菌的一道防线,但却有许多人只要感冒,第一时间想到的就是抗生素。事实上,感冒的病因大多是病毒,也就是说,抗生素只能缓解鼻塞、流涕、咳嗽等上呼吸道感染症状;最终还是要靠自身免疫力。

虽说 「超级细菌」 很可怕,但人类的医学也是不断进步的。除了致力于研发新的抗生素外,科学家也在寻求各种各样的办法来与细菌抗衡。

既然细菌的变异和耐药是必然的,而新型应对抗生素的研发是不确定的,所以在这样的情况下,我们能做的便是规范使用抗生素,减少变异和耐药的发生,推迟耐药细菌爆发的时刻,为科研人员争取更多的时间。

当下次再感冒发烧时,我们就要搞清楚是病毒性还是细菌性感冒,再考虑服用抗生素还是「多喝热水」。如果一定要服用抗生素,也应遵医嘱,对症下药。

发明抗生素的弗莱明,其实早在 1945 年的诺贝尔颁奖典礼上就说过这么一段意味深长的话:

滥用青霉素的无知的人,将在道德上为他人的死负责。因为他的无知带来了耐药性的问题,导致了那些人为之丧命。


文中图片来源 | 站酷海洛
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