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这一年，中山大学肿瘤防治中心（下面简称“中肿”）内科主任、华南肿瘤学全国重点实验室独立PI王峰刷出了“大女主”剧本：以第一作者或通讯作者身份，连发一篇Cell评述文章、3篇Nature Medicine学术论文；入选了国家杰出青年科学基金；又作为医学领域唯一女性代表，获评2024年“科学探索奖”。
“颜值与才华并存，上帝到底给她关上了哪扇窗？”有医学媒体如此形容。两个小时的专访里，我们窥见了答案：或许是休闲娱乐的那扇窗。
见到王峰时是下午3点半，她刚刚结束当天上午的门诊——因为接诊的多为消化道肿瘤的疑难重症，为了保证诊疗质量，一名患者往往需要花费较长时间，便干脆取消了午休。这已经成为她出诊时的常态。其他时间行程表也总是见缝插针，周末山南海北参加学术会议或跟进多中心研究，深夜还在线上参加国际肿瘤会议……在王峰的世界里，似乎只有两个清净时刻：实验室，埋首科学海洋，自动屏蔽外界纷扰，极致投入与专注；飞机上，与外界失联，心无旁骛地改论文、做方案，她戏称为“黄金飞行时”。
人生的发条拧得很紧，但她享受这种能笃定地看到生命价值感的忙碌。黑咖啡蒸腾出淡淡的雾气，桌底掏出一块凤梨酥权且充饥，说起科研路上的故事，以及每一次发现带来的理念革新，脸上的倦色褪去，眼中的星辰升起。
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10月19日，2024年“科学探索奖”颁奖典礼在上海举行。这个由杨振宁、饶毅、施一公等14位知名科学家共同发起的公益奖项，如是点赞本届医学领域唯一的女性获奖者：“肯定她在消化道肿瘤免疫治疗方面做出的贡献，支持她探索HDAC与抗血管药物联合应用激活免疫的机制、研发新型低毒药物，将研究成果反哺临床。”在癌症治疗的漫长探索历程中，免疫治疗如一束耀眼的火炬，让许许多多进入倒计时的生命重燃希望。然而，对于微卫星稳定型（也称“错配修复正常”）的结直肠癌患者而言，却被隔离在门外——95%以上的患者免疫治疗基本无效。为什么同样的坚船利炮，对上同一个肿瘤，在不同的人身上杀伤力如此悬殊？在恩师、消化道肿瘤领域领军人物徐瑞华教授的指导下，王峰带领团队发起挑战。“肿瘤部位的T细胞浸润程度是影响患者预后的重要因子。而这类患者表现出免疫抑制的肿瘤微环境，呈现低肿瘤突变负荷（TMB）、效应T细胞浸润减少及功能下降等特点。”王峰解释，简而言之，研究要解决的核心问题，就是改变肠癌患者的微环境，让更多全副武装的士兵（T细胞）精准地抵达战场（浸润肿瘤病灶），更好地激活免疫细胞去攻击肿瘤。难度可以用地狱级来形容。此前医学界已经进行了纷繁复杂的研究，包括免疫治疗联合抗血管药物、化疗、小分子抑制剂等，然而，总体有效率仍不足20%。在深入总结临床经验后，王峰带团队设计了一项试验：用抗血管药物瑞戈非尼联合PD-1免疫抑制治疗，将有效率提升到15%，然而，中位的无进展生存期仍相当有限，只有两个多月。王峰将自己泡在了文献里，各种想法在脑海中排兵布阵，形成了N种科学假设，又在实验室一个个验证，终于发现采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（简称HDACls）可以很好地上调体外T细胞功能。然而，小鼠实验又给她浇了一头冷水——雄兵百万，但赴战场者寥寥，抵达肿瘤局部的T细胞并没有明显增加。“答案明明就在那里，但怎么都摸不着，不停地尝试、不停地自我否定。”王峰坦诚，那是一段十分抓心挠肺的时光，走了很多弯路。她开始频繁去和肿瘤血管生成、肿瘤表观遗传学的科学家们讨论，向其他领域的PI求教。“在不停的、不同的碰撞中，产生了很多灵感，又有了新的科学假设。”王峰突然语调轻扬，“在低谷煎熬了许久，我们终于找到正解——抗PD-1、HDAC抑制剂和抗血管联合治疗，即信迪利单抗、西达本胺、贝伐珠单抗三药联用。”全国多中心临床研究表明：新方案对标准化疗失败的患者有效率达44.0%，中位无进展生存（PFS）期达7.3个月，分别是传统方案的近3倍、5倍。2023年欧洲肿瘤学年会（ESMO）邀请其就研究成果作口头报告；今年3月4日，研究论文又在国际顶级医学期刊Nature Medicine发表，又一次向世界展示了中国临床医学科学家的创新实力。▲王峰在全球最有影响力的临床肿瘤学会议之一ASCO大会作口头报告
“庆幸的是，发现预设方案不可行的时候，我们没有放弃，而是千方百计去调整和修正。”回忆起这段研究经历，王峰不甚唏嘘。就在接受采访的这天上午，她刚在两个复诊患者身上遇见好消息。40多岁的梁生癌细胞转移，出现多发病灶，一线化疗效果微薄，一度想放弃回老家接受姑息治疗；60多岁的伟叔肠癌肝转移，切除病灶后又出现新的多发转移，化疗联合PD-1治疗几个月后出现耐药。“两个人都是接受三药联用治疗不到一年，就达到了临床完全缓解的效果，CT检查显示体内已经没有任何病灶。”她从手机里翻出两人的检查报告，兴奋地指给记者看。越来越多患者主动寻求入组——对于辗转多家医院、传统治疗手段全部宣告失败的肠癌晚期患者而言，这几乎是他们活下去的唯一希望。而今，样本量更大的Ⅲ期临床研究已经启动，全国50余家中心联合，对比三药联用方案与标准治疗于晚期结直肠癌的效果，创新成果转化未来可期。这只是王峰牵头的众多研究之一。参加工作虽不到20年，在深耕的消化道肿瘤精准化治疗和免疫治疗增效领域，这名80后女科学家的产出可以用“沉甸甸”形容：参加国际、国内多中心临床研究30余项，作为主要研究者或关键研究者的有18项；发表SCI论文60篇，其中影响因子破10的有25篇，超过30的9篇；相关成果被写入美国NCCN、ASCO指南，多次受邀在美国临床肿瘤学年会、欧洲肿瘤内科年会作口头报告；承担科研基金13项，包括国家自然科学基金4项；作为第二完成人荣获国家科技进步奖二等奖，中华医学科技一等奖等。梳理所有的研究课题，我们会发现，全部都是瞄准临床需求。这也是王峰一直坚守的价值取向。2008年，从全球行业顶尖的美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心博士研究生毕业，她没有如许多内地来留学的校友那般留美进研究机构或归国进创新药企，而是毅然回到中肿。“当时，试用期医生拿的是几千元的工资，有同学调侃，放着百万年薪不去，非要来当‘志愿者’。”王峰回忆，当大女儿出生，一家人为广州买房发愁时，自己也动过念头，但一想要彻底脱离临床，就放弃了。后来，评上主治医师后，有药企开出超出10倍的年薪，她又拒绝了橄榄枝。“只是赚很多钱，并不会让人很快乐，我还是想做一名医生。”她说。执念可能与爷爷有关。爷爷参加过抗日战争，和平年代又带着全家随军南下办工厂。从小耳濡目染，“要有意义地过一生”如思想钢印一般烙在了王峰心底。读大学的时候，爷爷确诊食管癌，经历了两次手术，但最终还是撒手人寰。“放暑假回家，看着爷爷躺在病床上，一辈子要强的人，被病痛折磨得脱了型。”王峰形容，好像是命运的齿轮开始转动，那之后她就决心当医生，专攻肿瘤，后来硕士又报考了肿瘤内科临床型研究生。“基础研究也很重要，但对我而言，回应那些临床上的哭声会更加急切。”王峰说。她博士攻读的是肿瘤干细胞领域，有过4年从事纯基础研究的经历，更加坚定了她扎根临床的决心，而后来在临床实践中验证自己的科学假设，看到患者从中获益，让她更加真切地触摸到科研的意义之所在。她习惯用科学方法去对临床问题刨根问底。譬如，不仅仅回答某种药物、某个治疗方案能不能增加疗效，而是要确切厘清：哪部分患者能增加疗效，哪部分人群耐药，根源在哪？接下来怎么办？仍旧以微卫星稳定型的结直肠癌为例，5%的患者能够通过免疫单药治疗获得良好效果，为什么？在阅读海量文献后，她捕捉到一丝灵感。“咱俩别过春节了，赶紧回来分析数据！”她兴奋地给从事生物信息研究的同事打去电话。两个人连夜回到医院，接下来的两个星期，一头扎进数据的海洋里，在一场场大数据基因型和临床疗效分析中放飞科学狂想。熬到眼睛布满红血丝的时候，他们锁定了答案：患者肿瘤组织存在DNA合成和修复相关基因——聚合酶基因POLE/POLD1致病突变，这让其更可能从免疫治疗中获益。写文章一气呵成，投稿SCI期刊后很快获得发表，并成为该杂志年度最热门文章。基于这项研究成果，国内外展开了系列基础研究和回顾性研究，美国NCCN修改肠癌指南，推荐存在该基因突变的人群接受免疫治疗。“一言以蔽之，要对临床和科研问题保持高度敏感，带着这些问题去进行科学研究。”在谈及自己科研高产的秘诀时，王峰总结道。王峰的学生是科研型，但她每一次门诊和查房都要求他们跟着，以训练临床科研思维。“遇到有意思的病例，我会马上记录下来，布置任务给硕士生和博士生，探讨如何转化。”她说。![]()
她本人在读研二时已经享受到“做临床的有心人”给科研带来的福报。她是徐瑞华教授旅美归国后带的第一个研究生，在跟着其查房时发现淋巴瘤患者的乙肝发病率较高，随口提了一句。“这就是不错的课题呀，你去统计研究一下。”徐瑞华认真地鼓励她。彼时，还没有电子病历，王峰蹲在病案科翻阅了2000多份病例资料抄录数据，分析得知，侵袭性B细胞淋巴瘤患者乙肝感染率高达30%。后来，论文发表在老牌肿瘤学杂志Cancer上。“这也是目前为止，我向SCI投稿被接收最快的一篇文章，不到12小时就接到录用通知。不过，编辑让我赶紧修改一些文字表述，说清楚点。”王峰哈哈大笑，“那时候我还没写过英语论文，菜鸟一只，刚开始表达都不太通顺，还是徐老师让我找范文学习咋写。不过，这也说明咱靠内容取胜了。”因为这篇文章启发的灵感，读研期间，她又发表了2篇SCI论文——那是在2006年前后，这种情况相当少见，她也因此成为师长和同学眼中的“天才少女”。对一名医学研究者而言，最重要的是什么呢？听到提问，“大女主”沉默片刻，讲述了一个关于失败的故事：维生素C具有抗肿瘤效果，已早早被基础研究证明，基于此，化疗时使用大剂量维生素C提高疗效，曾是晚期结直肠癌治疗的热门方案。她和团队对此同样心怀厚望，并希望通过临床试验拿出可靠论据，以及找到理想剂量。由此，他们牵头联合省内外14家医疗机构，开展了全球首个静脉给药大剂量维生素C联合化疗的III期大型临床研究——如若成功，顶刊相见。但是，历时近5年的研究未能等到期待的结果：与标准治疗组对照，除了RAS突变型人群有所延长，大剂量维生素C组患者的无进展生存期、总生存期和有效率均没有显著差异。这意味着，他们证明了自己的疗法不可行。王峰脑海里划过很多画面：要达到理想的血药浓度，每名患者需要一次性注射100g左右的维生素，而国产维生素每支最大剂量仅2g，掰五六十支安瓿瓶通常要半个多小时；实验总共入组了400余名患者，其中中肿有200多名，全程下来，仅安瓿瓶就掰了20多万支，更不用说其他繁琐的记录和实验过程。最后，她还是如实记载下过程和数据，默默标注：“实验结果阴性”。![]()
“说不遗憾肯定是假的。大家付出了那么多，顶刊没了，都要被失望淹没了。但这就是科学研究，不存在一个既定的蓝图，不会照着设计稿复刻，你不能因为阴性结果就去篡改数据，只能根据得到的数据不断调整科学假设。”王峰感慨，“尤其是对医学研究而言，临床医生会根据你的结论调整治疗方案，千万不能在数据上做手脚。”所有的数据必须经得起核查，这是王峰给自己和团队的铁律。微卫星稳定型结直肠癌患者三药联用的Ⅲ期临床研究注册时，因为疗效和生存期都远超其他方案，药物研发公司为了确认数据的真实性，派出了3名专家到中肿做原始数据核查。“他们看完后非常有信心，决定把公司上亿的研究经费全部投入这个项目。”她自豪地介绍。这样的例子还有许多。在特瑞普利单抗、替雷丽珠单抗等临床试验中，美国FDA、欧洲EMA都派工作人员来核查原始数据，团队均平稳通关。一项纳入了全国70多个中心的临床试验，中肿单中心就入组了近50例，占总病例数的1/10，FDA对此相当震惊，还点赞了在如此大的工作量下，依然保持着高质量。“对于医学研究而言，真实是绝对的生命线。”王峰掷地有声。而每一份真实的研究成果，都为临床治疗积攒着底气。迄今为止，王峰团队有9项研究成果被纳入10项国际指南，并牵头开展了多个新药研发和上市临床研究。我国自主原研的呋喹替尼小分子抑制剂的注册临床研究就是由其牵头。不久前出门诊，一位肠癌患者告诉王峰，他专程去美国找专家看诊，花了超过4万美金的医疗费用，对方在看完病历后告诉他：“原来的治疗方案就非常好，其中呋喹替尼，你用药时美国还没上市，西达苯胺现在仍未，这份治疗方案已经领先了我们的常规治疗。”还有一名食管癌患者，将病历翻译成日文，远赴日本国立癌症中心咨询，对方也是反馈：“按中国的方案继续治疗就行了。”“中肿曾对2012～2017年跟进治疗的晚期肠癌患者进行回顾研究，发现其5年生存期达到35%，而同期美国排名第一的德克萨斯大学MD安德森癌症中心为34%。这意味着，不管是外科手术，还是内科系统治疗，抑或放疗、介入治疗，我们的水平都已经达到了国际一流。”王峰自豪地说起。求索之路仍在继续。做一名临床医学科学家，坚守对真实的执念，过有意义的一生，大概就是王峰的天命，是她心中追求的那个“是”。她知道，自己依然会千百次经历失败，会无数次因被数据“打脸”而调整科学假设，甚至在满怀热望地付出后无奈地写下“结果阴性”，但是她也会继续感受柳暗花明又一村，在“无人区”解锁更多的不可能，让研究成果创造更多的生命奇迹。做时间的朋友，她有信心，也有耐心。
