【麻海新知】利多卡因在癌症进展和患者生存中的作用

健康科学 2024-07-08 06:01 浙江

背景

利多卡因于1943年问世以来，一直是外科手术中常用的局部麻醉药（后简称局麻药）之一。利多卡因通过延长神经元细胞膜上负责动作电位传播的快速电压门控钠通道的失活时间来改变神经元信号传递。近来，它因展现出潜在的抗肿瘤特性（尤其体外实验的证据）而备受关注。另外，在手术切除肿瘤前即刻在肿瘤周围局部使用利多卡因已被证实能够提高乳腺癌患者的总体生存率。但是，利多卡因发挥抗肿瘤作用的确切机制尚不清晰。

2024年7月，Pharmacology & Therapeutics刊发来自美国和日本6位学者联合撰写的综述，就利多卡因作为局部麻醉药的作用机制、对肿瘤细胞和肿瘤微环境的影响、所涉及的途径以及对肿瘤进展的影响等现有文献进行综述。同时，该综述还将探讨近期文献中利多卡因对癌症患者临床结果的影响。

一、引言

局麻药在临床实践中至关重要，是从牙科到大型手术等侵入性操作中使用最广泛的药物之一。然而，局麻药融入常规临床实践的过程是漫长而意外的。它的历史可以追溯到古秘鲁印加文明使用的古柯叶。这些叶子的麻醉作用为人所知了几个世纪，特别是对舌头和嘴唇的麻木作用。直到1860年，德国化学家AlbertNiemann从古柯叶中分离提取出活性化合物，命名为“可卡因”。随后，在1865年WilhelmLossen确定了其分子结构为“C17H21NO4”。

可卡因的问世，使人们开始努力挖掘将其作为局麻药的潜力。秘鲁外科医生ThomasMorenoyMaïz发现，注射可卡因会导致大鼠、豚鼠，尤其是青蛙产生麻木感。1880年，俄罗斯医生BasilvonAnrep进一步报道了可卡因的麻醉效果，1884年，眼科医生CarlKoller在外科手术中使用可卡因作为局麻药。当时的全身麻醉会引起患者术后严重的恶心呕吐，因此，许多眼科医生选择在没有任何麻醉的情况下进行白内障手术。在可卡因的动物和人体试验之前，CarlKoller首先在自己的口腔粘膜上进行“自我实验”。在科勒的报道后的一年内，可卡因在全球发达国家广为流行，特别是应用于白内障手术。

可卡因在外科手术中使用后，其负面影响便接踵而至，即导致患者和医务人员成瘾而死亡率显著增加。被称为现代美国外科学之父的WilliamStewartHalsted也因在试验可卡因进行局部麻醉时成瘾而闻名，当时研究成员中，他是唯一的幸存者。显然，可卡因不是理想的局麻药，因为它具有显著的成瘾性、毒性、诱发过敏反应和疗效持续时间有限等缺陷。可卡因的局限性推动了大量关于局麻药的研究以取而代之。1904年，AlfredEinhorn开发出了比可卡因更安全的普鲁卡因。1943年，NilsLöfgren和BengtLundquist开发出了利多卡因，它具有作用更快、更持久、过敏风险低的特点。5年后，TorstenGordh报道了利多卡因的临床应用，使包括硬膜外镇痛在内的神经阻滞技术的价值获得广泛认可。随后，几种合成局麻药相继问世并至今普遍应用于临床实践，如布比卡因(1957年)、丙胺卡因(1959年)和罗哌卡因(1997年)。

至此，利多卡因作为一种局麻药已应用于各种临床环境。另一方面，利多卡因对癌细胞的抗肿瘤作用最近在体外被发现。更值得关注的是，最近的文献表明，利多卡因的使用可能会影响癌症患者的生存情况。本文将先后概述利多卡因作为局麻药的基本机制，利多卡因对癌细胞和肿瘤微环境的作用机制，以及介绍其对癌症患者生存影响的最新证据。

二、利多卡因作为局麻药的作用机制

利多卡因归类为酰胺类局麻药。罗哌卡因和左旋布比卡因是其s-异构体，与r-异构体相比，它们的心脏毒性更低且保持同样的有效性。局麻药在给药后根据组织pH值和解离常数解离成离子型和非离子型。非离子型穿过神经元膜，然后根据细胞内的pH值再次离子化。细胞内的离子型通过与细胞膜上的钠通道亚基结合起作用。

与罗哌卡因或左旋布比卡因相比，利多卡因的作用时间较短，这归因于其较低的脂溶性和蛋白质结合率。然而，它因毒性最小和血液安全浓度窗口更大脱颖而出。一个显著的特点是它可以静脉注射，可用于治疗心律失常和神经性疼痛。

利多卡因的主要作用机制围绕着阻断电压门控钠通道（VGSCs）。VGSCs在电可兴奋细胞的生理中发挥重要作用，促进动作电位的上升，被认为是利多卡因的主要药理靶点。许多研究表明，VGSCs在神经性和炎性伤害感受中都有重要作用。目前，已经确定了9种不同的VGSC亚型，每种亚型都具有多肽序列的变化。这些变化导致了电压依赖性和药代动力学特性的差异。在多种钠通道中，NaV1.8亚型对利多卡因的敏感性比NaV1.7亚型或其他通道变体高约4倍。此外，利多卡因可使心肌细胞中的Nav1.5α亚基失活。

虽然利多卡因主要抑制VGSCs，但它也与其他各种离子通道和受体相互作用。这些相互作用影响钾离子通道、钙离子通道、瞬时受体电位通道和超极化激活的环核苷酸门控（HCN）通道。利多卡因还调节其他离子型受体，包括谷氨酸受体，如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、甘氨酸受体和5-羟色胺受体。此外，利多卡因与乙酰胆碱受体如毒蕈碱受体和烟碱受体相互作用，也与G蛋白偶联受体（GPCRs）、Toll样受体、嘌呤受体和阿片受体相互作用。

此外，利多卡因具有抗炎特性，影响炎症细胞，并减少炎症介质的分泌。通过以上多方面的相互作用，利多卡因在疼痛调节、抗心律失常、抗炎和许多其他生理过程中发挥着重要作用。

三、利多卡因对癌细胞和肿瘤微环境均有影响

多项研究已经证明了局麻药影响癌症进展的潜力。这种作用归因于其对癌细胞的直接影响，如抑制细胞增殖、激活凋亡信号通路、减弱细胞存活机制等。在乳腺癌中，利多卡因不仅减少了转移倾向，还增强了顺铂的疗效。此外，在乳腺癌手术的小鼠模型中发现，利多卡因可减少肺转移。

1.钠（Na）通道受体

鉴于利多卡因以其钠通道阻断作用而闻名，其中一种假设是其抗肿瘤特性可能归因于其钠通道抑制作用。先前的几项研究已经强调了钠通道在各种癌细胞中的表达。这可能导致持续的钠内流，从而导致酸中毒、免疫逃逸、侵袭和转移。在乳腺癌中，新生的NaV1.5通道变体的上调与转移过程相关。NaV1.5在很大程度上促进了VGSC增强的MDA-MB-MB-231乳腺癌细胞的侵袭行为。一项对比MDA-MB-231细胞和MCF-7的研究揭示了一种对增殖和迁移至关重要的独特的快速内向钠电流。事实上，已有多项研究中描述了人类乳腺癌细胞中NaV1.5亚基过度表达。

电压激活钠电流在两种前列腺癌细胞系差异表达可能影响细胞的侵袭性。也有报道称前列腺癌中VGSCs的表达增加，并参与肿瘤的生长。Mat-LyLu大鼠前列腺癌细胞系的活性呈现出VGSC表达依赖性。值得注意的是，使用二十碳四烯醇的治疗方法下调NaVmRNA的表达直接或间接地抑制钠内流可能会降低前列腺癌细胞的转移能力。也有研究表明VGSCs表达于宫颈癌、卵巢癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤和肺癌。

最近的研究发现，利多卡因通过抑制NaV1.5诱导的上皮-间质转化(EMT)和FAK/paxillin信号通路，抑制卵巢癌转移并增强顺铂的敏感性。另一项研究表明，NaV1.5通道对Rac1的电压依赖性激活促进了细胞迁移。这意味着NaV通道是癌症治疗的潜在药物靶点，为重新利用现有的NaV抑制剂或制定新的药物和营养策略开辟了道路。

2.瞬时受体电位（TRP）通道家族

瞬时受体电位M型7（TRPM7）是TRP通道家族的成员，TRP通道家族是一组位于细胞膜上的离子通道，允许像Mg2+，Ca2+和Zn2+这样的二价阳离子通过。此外，其c端的α-激酶结构域在磷酸化许多下游靶点中发挥作用。该通道参与涉及细胞生长、迁移和免疫功能等各项细胞功能。

利多卡因通过阻断TRPM7通道可显著抑制胶质瘤细胞生长。这些离子通道的激活与细胞生长、运动和侵袭等促癌表型有关，特别是在胶质瘤细胞中。此外，已经观察到利多卡因可降低某些人类乳腺癌细胞系的活力和迁移，证明TRPM7可作为治疗的潜在靶点。Tian-DongLeng提供了利多卡因对TRPM7通道作用的初步证据，为利多卡因治疗癌症提供了新的方向。

自20世纪下半叶发现瞬时受体电位V型1(TRPV1)离子通道以来，人们一直在努力阐明其结构和功能等细节，使其成为TRP通道家族中研究最全面的成员之一。TRP通道参与多种生理过程，从感觉功能到生育能力和上皮细胞钙离子转运。TRPV1主要在三叉神经节神经元中表达，也存在于感觉神经节内的小直径神经元中，特别是背根神经节（DRG）。通过观察该通道对有害高温(温度超过43℃)和辣椒素等刺激的反应可以初步确定其具有多模态特征。值得注意的是，TRPV1通过Ca²⁺/CaMKKβ/AMPK信号通路在抑制胃癌进展中发挥独特作用。TRPV1的表达下调与胃癌患者较差的生存结局相关。

利多卡因可能通过激活TRPV1基因来提高细胞内钙离子浓度，通过放大线粒体膜电位来促使U87GM胶质瘤细胞系凋亡。此外，利多卡因激活蛋白激酶CaMKII，导致TRPV1离子通道磷酸化，进而导致U87-MG胶质母细胞瘤细胞钙超载及其焦亡。

TRPV6（以前被称为CaT1）被认为是上皮细胞钙内流的主要促进剂，特别是在肾脏和小肠。然而，由于TRPV6在侵袭和转移中的作用，其表达增加与乳腺癌的不良预后显著相关。研究表明，TRPV6水平高的乳腺癌患者生存率明显低于TRPV6表达低或中等的患者。此外，有研究表明，使用小干扰RNA降低TRPV6表达已被证明可减少结肠癌细胞的生长并促进细胞死亡。同样，在胰腺癌细胞中，关闭TRPV6导致侵袭、生长和迁移显著减少，同时也促进细胞死亡和细胞周期停滞。值得注意的是，尽管TRPV1是辣椒素的主要受体，但TRPV6在辣椒素诱导的胃细胞凋亡中起核心作用。此外，TRPV6在多种癌症中的表达显著增加，包括前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌和卵巢癌。并且，TRPV6也可能与MMP9和组织蛋白酶B一起在前列腺癌的进展中发挥作用。实际上，利多卡因对表达TRPV6的癌细胞的抑制作用与钙摄入率降低有关，这可能是由于TRPV6表达减少。

3.细胞质多聚腺苷酸化元件结合蛋白3（CPEB3）受体

细胞质多聚腺苷酸化元件（CPE）序列与CPE结合蛋白（CPEB）结合。有趣的是，CPEB3在结直肠癌中被认为是一种肿瘤抑制因子。长链非编码RNASUMO1P3通过表观遗传抑制CPEB3表达增加了复杂性，进而增强了结直肠癌的细胞增殖并降低了细胞凋亡活性。尽管有这些观点，但CPEB3影响癌症进展的具体机制仍不确定。

有证据表明利多卡因具有与CPEB3轴密切相关的抗癌特性。利多卡因增强了CPEB3的活性，并抑制了人肝癌细胞的生长。此外，利多卡因通过影响circ_ITCH/miR-421/CPEB3通路抑制了肝癌生长。

4.Bax/Bak/Bcl-2信号通路

细胞是否经历程序性细胞死亡取决于促进或抑制细胞凋亡之间的平衡。促凋亡蛋白Bax和Bak通过触发线粒体释放细胞色素c来启动凋亡。这会导致半胱天冬酶（分解细胞成分的酶）激活，导致细胞解体，并最终被巨噬细胞清除。另一方面，Bcl-2蛋白抵消Bax和Bak的作用，促进细胞存活。

Ye等人发现利多卡因可抑制胃癌细胞生长和侵袭，并促进细胞凋亡，这与Bcl-2表达减少和Bax表达增加有关。在乳腺癌细胞中，利多卡因通过下调电压依赖性阴离子选择性通道1（VDAC1）表达和减少Bcl-2表达来促进细胞凋亡。对骨肉瘤、甲状腺癌和肝癌细胞的独立研究表明，利多卡因的促凋亡作用受到Bax/Bcl-2平衡的变化和半胱天冬酶激活的影响。

5.表皮生长因子受体（EGFR）和细胞外信号调节激酶（ERK）通路

表皮生长因子受体（EGFR）是一种广泛认可的跨膜受体，它可被多种细胞外配体（例如著名的有丝分裂原EGF和TGF-α）激活。一旦被激活，它会引发一系列下游信号事件，主要涉及丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径，如ERK1/2。这些信号最终驱动DNA转录，促进细胞增殖、迁移和凋亡。有趣的是，MAPK途径在决定细胞结果上具有多面的作用，其功能根据特定的细胞环境和刺激在促进或抑制细胞凋亡之间波动。EGFR信号传导功能障碍与癌症的发展密切相关。

利多卡因通过抑制EGFR来减少人类舌癌细胞的增殖。此外，其限制肺癌细胞生长和扩散的能力部分归因于miR-539的升高，后者通过直接靶向EGFR破坏EGFR信号传导。在结直肠癌研究中观察到类似的miRNA对EGFR的作用，其中利多卡因限制增殖和促进细胞凋亡的双重作用与其对miR-520a-3p/EGFR通路的影响有关。利多卡因还通过改变肝素结合性表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）的脱落来限制癌细胞侵袭。在黑色素瘤细胞中，利多卡因可能通过抑制ERK信号通路，以剂量和时间依赖性方式抑制肿瘤细胞生长。另一种麻醉药普鲁卡因通过调节RhoA来失活ERK/MAPK/FAK通路，对结肠癌细胞表现出类似的抑制作用。同样，利多卡因调节ERK磷酸化的能力与其对黑色素瘤细胞生长的抑制作用有关。

6.Wnt/β-连环蛋白途径

Wnt信号通路是一个进化上保守的信号通路，在细胞命运决定、迁移、极性、神经模式和发育等关键细胞活动中发挥着重要作用。经典的Wnt信号通路，也称为Wnt/β-连环蛋白信号通路，其核心是β-连环蛋白，作为引导细胞增殖的转导因子发挥作用。Wnt信号通路的紊乱与多种癌症发生有关，结直肠癌是其中主要的恶性肿瘤。

利多卡因影响细胞周期相关基因的表达，产生细胞抑制作用，并通过Wnt/β-连环蛋白通路诱导细胞凋亡。利多卡因对Wnt/β-连环蛋白信号通路的抑制作用已在胃癌和白血病细胞的体外研究得到进一步验证。此外，利多卡因已被证明可以通过Wnt/β-连环蛋白信号通路抑制上皮性卵巢癌细胞系的增殖和转移。

7.上皮-间质转化途径（EMT）途径

EMT通路是与癌细胞转移相关的关键分子机制。近期研究强调了EMT在促进癌细胞迁移和诱导耐药性方面的重要作用。在EMT过程中，细胞发生变化导致细胞之间以及细胞与周围基质之间的黏附减少。因此，细胞呈现出间充质特征，使其能够从原发性肿瘤脱离并浸润邻近组织和远处器官。

利多卡因通过阻断NaV1.5相关的EMT和FAK/paxillin信号通路来阻碍卵巢癌的扩散并增加对顺铂的反应性。在肺癌患者中，围手术期联合使用利多卡因和右美托咪定可降低中性粒细胞胞外陷阱的血清浓度，而中性粒细胞胞外陷阱是EMT的关键促进因子。此外，利多卡因通过增加E-钙粘蛋白水平和降低波形蛋白水平来抑制EMT，并抑制上皮性卵巢癌细胞系的生长和迁移。在肝细胞癌细胞中也观察到了类似的抑制作用，同时伴有与EMT相关的标志物减少。一项使用人类乳腺上皮细胞和肿瘤细胞的实验表明，利多卡因治疗导致波形蛋白结构的快速分解，可能抑制EMT。然而，值得注意的是，在非小细胞肺癌中，某些浓度的利多卡因可能会通过诱导EMT出人意料地增强癌症进展。

8.Src通路

Src是一种强大的致癌驱动因子，在多种肿瘤中高度表达。炎症物质如TNFα诱导Src激活，进而破坏内皮细胞中的紧密连接，导致内皮功能下降。Src的一个作用机制是通过转录激活诱导基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达，其中ERK/Sp1信号级联在这种调节中发挥作用。

体外实验发现，利多卡因可抑制TNFα诱导的Src激活，并降低肺癌细胞的癌细胞迁移、内皮细胞通透性和中性粒细胞黏附。在胃癌中，利多卡因通过c-Met/c-Src通路减轻细胞的恶性倾向。在乳腺癌小鼠模型中，利多卡因抑制MMP-2的表达并减少肺转移；然而，这种抑制是否归因于对Src的作用或其它途径仍有待阐明。

9.Zust同源基因增强子2(EZH2)

EZH2是多梳抑制复合物2（PRC2）的关键组成部分。多梳蛋白（PcG）是关键的表观遗传调控因子，通过改变染色质结构来转录抑制基因。这些蛋白是几个多蛋白复合物的组成部分，其中PRC1和PRC2是最彻底研究的。除了其传统作用外，EZH2还调节广泛的细胞活动，包括细胞周期进程、自噬和损伤修复。EZH2的过度表达通常与各种癌症的不良预后相关，例如前列腺癌、乳腺癌和肺癌。利多卡因已被证明通过调节circEZH2/miR-181b-5p信号通路来减少胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

10.磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT/GSK3β通路

AKT是PI3K的核心下游效应器，在PI3K激活时会发生向内膜转位并被PDK1磷酸化。AKT的一个主要靶点是糖原合成酶激酶-3（GSK-3），它调节从细胞周期到细胞存活等众多细胞活动。本质上，PI3K/AKT/GSK-3β信号通路在各种细胞操作中起关键作用，尤其在细胞存活和癌症进展中。

利多卡因通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路促进SH-SY5Y细胞自噬。还观察到利多卡因通过靶向USP14及其下游PI3K/AKT信号通路来抑制肝癌细胞的增殖和转移。此外，与5-FU联合使用时，利多卡因已被证明可增强黑色素瘤细胞的细胞毒性，其机制可能与SOX4介导的PI3K/AKT和Smad通路有关，涉及miR-493的上调。利多卡因和5-FU对细胞活力丧失、凋亡和PI3K/AKT通路失活的联合影响也已得到研究。此外，据报道，利多卡因与CDK4/6抑制剂palbociclib对乳腺癌细胞具有协同抗癌作用，其作用机制是通过抑制PI3K/AKT/GSK3β通路。

11.C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）

CXCR4在促进癌细胞增殖、侵袭和迁移中起关键作用。这通常涉及细胞信号通路的激活，特别是MAPK或PI3K/AKT等。事实上，研究发现使用CXCR4拮抗剂可显著减少癌细胞向脑转移性癌症相关成纤维细胞聚集物的迁移。

值得注意的是，观察到利多卡因可抑制NSCLCA549细胞的迁移，这种作用是通过CXCR4调节介导的。此外，已证明利多卡因可显著抑制CXCR4信号传导，减少人类乳腺癌细胞的迁移。

12. DNA去甲基化

表观遗传机制通过指导特定DNA区域的甲基化，在确保人类DNA的稳定性和表达方面发挥着基本作用。此外，表观遗传机制已被越来越多地确定为导致许多癌症发病机制的因素。甲基化水平升高可使肿瘤抑制基因失活，潜在地加速癌症进展。在治疗方面，降低甲基化水平在这些情况下可能带来潜在益处。因此，一类旨在使肿瘤DNA去甲基化的新型化学治疗剂已被纳入临床治疗。

利多卡因已被证明能以时间和剂量依赖的方式使乳腺癌细胞系中的DNA去甲基化。利多卡因和罗哌卡因都能有效地使乳腺癌细胞中的DNA去甲基化，而布比卡因则不能。另一项研究揭示了利多卡因对乳腺癌细胞的去甲基化作用，表明视黄酸受体β2（RARβ2）和Ras关联结构域家族1亚型A（RASSF1A）的去甲基化增强了顺铂对这些细胞的细胞毒性作用。

13.高尔基体运输1A（GOLT1A）轴

最近，与高尔基体相关的基因已被证明在肿瘤发生和癌症进展中发挥着重要作用。此外，Ikeda等人发现，依赖于miR-378a-3p的GOLT1A的表达是乳腺癌内分泌耐药的一个促进因素。

值得注意的是，有研究表明利多卡因可通过circ_PDZD8/miR-516b-5p/GOLT1A信号通路在体内抑制肺癌细胞的生长。此外，据报道，利多卡因可下调GOLT1A的表达，导致肺癌细胞增殖减少。circ_PDZD8/miR-516b-5p/GOLT1A信号通路在体内抑制肺癌细胞的生长。此外，据报道，利多卡因可下调GOLT1A的表达，导致肺癌细胞增殖减少。

14. 抗炎作用

慢性炎症是微环境持续扰动的一个典型且普遍的例子。流行病学数据已经确定了慢性炎症与包括乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌和肺癌在内的几种癌症的发展和进展之间的关联。炎症介质持续产生会改变细胞微环境，使其促进细胞增殖并有利于发生癌变，导致组织和DNA损伤。组织损伤和炎症反应通过免疫细胞流入、促炎介质和生长因子产生、组织重塑和血管生成等途径促进细胞增殖增强。手术和炎症可能诱导肿瘤复发，这说明针对肿瘤发生窗口的围手术期可能存在新的治疗方法并能最终改善肿瘤结局。尽管也研究了许多其它靶点，如NF-κB、细胞因子/趋化因子受体、成纤维细胞生长因子/受体和血管内皮生长因子，但环氧合酶-2（COX-2）是最常研究的抗癌抗炎靶点之一。

局麻药可通过多种机制减轻术后炎症，包括抑制组织损伤部位的神经信号，减轻神经源性炎症。局麻药的抗炎机制与膜通道本身抑制离子交换有关，它们能够抑制抗炎细胞因子的释放，如白三烯B4、白细胞介素-1α和组胺。尽管在体外和体内都有明确的证据表明局麻药均有抗炎特性，但缺乏设计良好的临床试验来支持将这种药物作为抗炎物质安全地用于临床。需要更多的研究来明确利多卡因是否可以作为抗炎药使用。

15. 对免疫系统的影响

利多卡因对抗肿瘤免疫的影响仍无定论，但有几项研究表明，包括利多卡因在内的局麻药对自然杀伤细胞具有重要的刺激活性。另一方面，也有研究表明，估计NK细胞毒性与利多卡因之间存在负相关。Wang等人证明，在宫颈癌根治性子宫切除术中，术中全身给予利多卡因对细胞介导的免疫具有保护作用。其他研究也表明，围手术期静脉注射利多卡因对免疫系统有有利影响。然而，一项将脊髓或硬膜外麻醉与全身麻醉进行比较的荟萃分析并未显示椎管内麻醉后NK细胞功能有任何改善。鉴于体外研究结果不明确以及利多卡因对免疫功能影响的临床机制尚未解决，迫切需要进行一项临床试验，研究静脉注射利多卡因对免疫功能和癌症发展的影响。

四、利多卡因可能会影响癌症患者的生存结果

历史上，麻醉药一直被用于缓解与损伤和手术相关的剧烈疼痛。此外，已经证明，利多卡因通过上述的各种机制，可能在生物学上对癌症进展产生潜在影响。人们认识到，疼痛会加剧癌症的进展，原因包括行动迟缓、压力和阿片类药物用量增加等相关因素。此外，使用局部麻醉可以减少全身麻醉药总剂量，可能减轻免疫功能的抑制。

因此，有必要强调和区分可能与利多卡因有助于减轻癌症相关的两个方面：（1）利多卡因的直接抗肿瘤特性、其在肿瘤相关炎症反应中的作用及其对肿瘤附近神经的影响；（2）利多卡因作为麻醉药的益处（不直接影响癌症生物学），如疼痛管理、缓解压力和减少阿片类药物依赖（图1）。本章的重点将放在利多卡因的直接抗肿瘤作用上，将回顾有关利多卡因和相关药物对癌症患者生存影响的现有证据，并且还将关注不同的麻醉给药技术，如全身输注、硬膜外、区域和局部给药。

图1 利多卡因的直接效应和间接效应。(1) 直接效应：利多卡因影响癌细胞和基质细胞，包括神经元、血管和免疫细胞。(2) 间接效应：作为局麻药，利多卡因减少疼痛，增加活动能力，降低阿片类药物消耗，并缓解应激反应。

1.癌症患者全身（输注）使用利多卡因的结果

全身使用利多卡因可缓解急慢性疼痛的观点已得到三十多年的认可，越来越多的研究探索围手术期静脉注射利多卡因用于增强术后镇痛。近年来，越来越多的研究强调了麻醉药对癌症患者术后结局的潜在影响。在局麻药中，尤其是利多卡因对术后结局的影响研究较多。一项150例接受结直肠癌手术患者的研究中，患者被分为单独接受七氟醚或在整个手术过程和外科病房中联合48小时输注利多卡因。具体来说，麻醉诱导时推注1.5mg/kg利多卡因，随后以1.5-2mg/kg/h的速度静脉输注，最高可达200mg/h。在麻醉后单元和外科病房中，接下来的48小时内速度降低至1-1.5mg/kg/h，最高可达100mg/h。结果表明，静脉输注利多卡因加速了术后恢复质量，如患者活动、出院时间和减少阿片类药物用量，并显著降低了1年复发率。本研究未进行硬膜外麻醉。在另一项接受胰腺切除术患者的研究中，术中静脉注射利多卡因与更好的总体生存率相关。该研究中，当全身麻醉时，利多卡因组的患者接受推注利多卡因。随后以2mg/kg/h术中连续输注，术后停止。此外，所有研究参与者均使用0.375-0.5%的罗哌卡因输注进行硬膜外镇痛。同样，在接受卵巢癌初次减瘤手术的患者中，术中静脉输注利多卡因提高了患者3年和5年的总体生存率（OS）和无病生存率（DFS）。在这项研究中，经过倾向评分匹配后，302名患者被分配到非利多卡因和利多卡因输注组。利多卡因组在全身麻醉开始时给予初始剂量为1.5mg/kg的利多卡因，随后术中以恒定的2mg/kg/h输注，术后停止。研究所有参与者还接受了0.375%罗哌卡因的硬膜外镇痛输注。

此外，围手术期静脉注射利多卡因对癌症患者和非癌症患者的免疫系统都有益。Wang等人强调，围手术期静脉注射利多卡因对细胞介导的免疫反应有积极影响。比如对于接受根治性子宫切除术的患者，维持淋巴细胞增殖、减少细胞凋亡和维持Th1/Th2细胞的比例。此外，Yardeni等人报告说，在切口前和手术期间给予静脉注射利多卡因可改善术后即刻的疼痛管理，并减少手术引起的免疫改变。这种改善与淋巴细胞增殖反应的抑制减少和包括促炎性IL-6和抗炎性IL-1ra在内的各种细胞因子的产生减少有关。这项研究中，利多卡因组的患者首先给予2mg/kg的利多卡因静脉推注，随后以1.5mg/kg/h的速度持续静脉输注。手术在利多卡因初次注射后20min后开始。利多卡因输注在手术后立即停止。所有患者均接受硬膜外麻醉（具体药物未知）。

另一方面，并非所有研究都报告了对患者预后的显著影响。在接受胰腺癌胰腺切除术的患者中，术中利多卡因输注在OS和DFS方面均未显示出显著优势。研究期间，当诱导全身麻醉时，利多卡因组的参与者接受起始静脉推注利多卡因（1.5mg/kg）。随后在手术期间以2mg/kg/h的速度输注，手术结束即停止输注。虽然每位患者都使用罗哌卡因进行硬膜外镇痛，但使用Cox比例风险模型对罗哌卡因消耗总量在内的一些变量进行了调整。此外，另一项研究表明，在评估麻醉药的潜在抗炎作用时，涉及利多卡因或氯胺酮的干预措施并未导致评估的炎症标志物发生任何统计学上的显著差异。全身麻醉开始后，每个人接受静脉推注1.5mg/kg的利多卡因和/或0.5mg/kg的氯胺酮和/或等量生理盐水。随后持续输注利多卡因2mg/kg/h和/或氯胺酮0.2mg/kg/h和/或等量生理盐水至手术结束。本研究未使用硬膜外麻醉。

为此，利多卡因全身输注的益处仍存在争议。不幸的是，目前所有的临床研究都没有关注利多卡因的实际靶点，而是侧重于诸如生存率和疼痛减轻等临床参数。如果利多卡因的输注对癌症患者的生存率有切实影响，人们可能会推测甚至在手术干预前开始输注，或者使用半衰期更长的罗哌卡因或左旋布比卡因可能带来潜在益处。为了达到镇痛或抗炎的效果，结合使用常规镇痛药，包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和特定的环氧合酶-2抑制剂，可能也有效。此外，必须注意的是，很大一部分涉及全身利多卡因输注的研究同时接受了硬膜外麻醉，经常使用罗哌卡因等药物，引入了潜在的混杂变量。另外，由于研究参数参差不齐，从所涉及的特定癌症类型到患者人口统计学、手术方法以及所使用的麻醉剂的性质和剂量，很难辨别全身利多卡因输注对癌症患者生存的真实影响。为了充分阐明这一问题，需要进行全面且方法严谨的临床试验。

2.椎管内麻醉和区域麻醉对癌症患者的影响

以下是关于椎管内麻醉和区域麻醉对癌症患者生存影响的现有证据（表1）。一项对129例因乳腺癌接受乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术的患者的回顾性分析表明，手术期间使用左旋布比卡因进行椎旁麻醉降低了癌症复发或转移的风险。这项研究中，患者在全身麻醉前接受了初始剂量为0.2mL/kg、浓度为0.25%的左旋布比卡因。术后48小时内持续输注0.25%的左旋布比卡因。在符合条件的候选人中，50例接受了椎旁麻醉联合全身镇痛的手术，而79例接受了全身麻醉，术后使用吗啡进行镇痛。平均随访时间为32±5个月（平均值±标准差）。在卵巢癌、胰腺癌、结肠癌和前列腺癌中也观察到硬膜外麻醉的使用与生存期延长和/或复发减少之间的这种关联。有趣的是，与七氟醚/阿片类药物组相比，接受丙泊酚/椎旁麻醉的个体的血清显示雌激素受体阴性乳腺癌细胞系的增殖减少。

另一方面，一些研究报告称硬膜外麻醉和/或镇痛与降低复发率或提高生存率无关。例如，尽管硬膜外麻醉减轻了应激诱导的免疫抑制，但在癌症腹部手术中应用硬膜外阻滞与无癌生存率的提高无关。一项回顾性研究分析了2745名患者的人群队列，其中766名患者有与硬膜外手术相关的记录。研究结果表明，硬膜外麻醉和/或镇痛似乎与局部或部分胃癌切除患者的治疗后复发减少或生存结果改善无关。此外，一项前瞻性、多中心研究中，221名结直肠癌手术患者被随机分配接受硬膜外镇痛或使用吗啡的患者自控静脉镇痛（PCA），两组的5年无病生存率无显著差异。同样，在涉及13家医院的关于乳腺癌和区域麻醉的最大规模前瞻性随机对照试验中，发现与使用七氟醚和阿片类药物的吸入麻醉相比，区域麻醉-镇痛（特别是椎旁阻滞和丙泊酚）在潜在治愈性手术后并未降低乳腺癌的复发率。在这项研究中，尽管在大多数情况下在T1-T5水平用超声引导进行椎旁阻滞，每个水平使用5毫升浓缩长效局麻药，但麻醉过程因研究地点而异。综上所述，虽然多项研究一致证明区域阻滞使用利多卡因可减轻围手术期的急性疼痛并减少阿片类药物的使用，但关于区域阻滞使用利多卡因对癌症复发和预后影响的证据有限且不一致。

表1 利多卡因和其他局部麻醉药对癌症进展和生存的影响

3.术前利多卡因瘤周浸润提高了早期乳腺癌患者的生存率

利多卡因通常被用作局麻药，于手术前直接注射在手术切口部位。然而，发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项开创性研究表明，在手术干预前进行肿瘤周围注射利多卡因（非将其用作局麻药）可显著改善无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。这项研究中，早期乳腺癌患者在手术前7-10min分组为瘤周注射利多卡因组和未注射组（图2）。利多卡因组中，女性患者接受0.5%的利多卡因，确保不超过4.5mg/kg。镇静后，药物被注射在主肿瘤周围，覆盖所有六个方向（上、下、前、后、内侧和外侧）。研究的主要结局是无病生存期，从患者分组开始记录，直至出现局部、区域或远处浸润性乳腺癌复发、对侧乳房患癌或任何死亡原因等事件。早期乳腺癌的特征是可手术的乳腺癌，临床上淋巴结阴性（cN0）或淋巴结受累有限（cN1）且无远处转移。该研究评估了1583名患者：利多卡因组786名，未使用利多卡因组797名。经过中位数68个月的监测，利多卡因组观察到的5年无病生存率为86.6%，未使用利多卡因组为82.6%，风险比为0.74。值得注意的是，大多数记录的事件都与乳腺癌直接相关。在利多卡因组中，73.6%的事件为远处复发，20.0%为局部复发。相比之下，未使用利多卡因组有75.2%为远处复发，17.6%为局部复发。在对侧乳房患癌或非乳腺原发癌的发生率方面，利多卡因组为6.3%，未使用利多卡因组为7.2%。利多卡因组的5年总生存率为90.1%，未使用利多卡因组为86.4%。

图2 Badwe等2023年研究的总结

手术前7-10min肿瘤周围注射利多卡因显著提高乳腺癌患者术后生存率。

虽然术前给药显著提高了生存率，但作者承认利多卡因展现的益处确切机制尚不清楚。在手术切除过程中，手术操作挤压肿瘤瘤体导致一些癌细胞进入循环。因此，如果在肿瘤周围注入液体，操作的幅度可能会减小。由于对照组没有注入生理盐水，所以利多卡因可能只是作为一种液体，在手术切除过程中使操作更柔和。由于文章没有具体说明注射的利多卡因的量或药物与肿瘤之间的精确位置关系，所以不清楚哪种细胞受利多卡因注射的影响最大。已知利多卡因会影响免疫细胞，这是一种可能性。鉴于利多卡因是一种局麻药，缓解疼痛或局部炎症可能会产生效果。尽管有许多关于利多卡因对癌细胞直接作用的报道，通常是通过体外试验，但很难相信利多卡因能穿透肿瘤瘤体，在肿瘤微环境中扩散，并在注射利多卡因后仅7分钟内直至切除肿瘤时就表现出抗肿瘤活性。一个更合理的情况是，利多卡因可能作用于手术期间支配大块肿瘤的神经元。

众所周知，外科手术会引发癌症进展。手术需要切割人体组织到达并切除肿瘤瘤体，该过程影响人体多个系统的稳态，包括免疫、内分泌和炎症反应等，从而可能导致癌症进展。此外，与手术相关的情绪压力会导致应激激素的释放，降低细胞免疫力，减弱身体的免疫防御能力，并增加转移的可能性。外科手术还可能导致癌细胞扩散到血液和淋巴系统中，阻止细胞凋亡，并增强其侵袭能力。此外，手术可能会升高与肿瘤血管生成和生长相关的因子水平，从而促进转移和肿瘤复发。此外，围手术期经常使用的阿片类药物可能促进肿瘤生长，在临床使用中存在潜在风险。

尽管利多卡因的许多抗肿瘤作用已在体外观察到，但其临床影响尚未得到明确证实。尽管如此，Badwe等人最近在JCO上发表论文表明，在乳腺癌切除前在肿瘤周围注射利多卡因可改善预后。这种效果背后的机制应进一步探索和深入考虑。我们认为，利多卡因抗肿瘤作用的潜在机制可分为两个主要方面：利多卡因对癌细胞和肿瘤微环境的直接影响，以及其对肿瘤周围非癌细胞的影响。对于前者，在局部或全身给药的情况下，利多卡因可能直接接触并对癌细胞发挥作用。此外，利多卡因的全身循环可能直接与转移性肿瘤细胞相互作用。关于对非癌细胞的影响，对神经传递有麻醉作用。已知癌症与神经系统之间的串扰会导致癌症进展。区域和局部麻醉可通过抑制神经信号减轻与手术相关的应激反应。它通过阻止与压力相关的传入神经进入中枢神经系统，并阻止交感神经系统的传出神经激活来实现这一点。有人可能会假设，由于手术操作可能会在切除原发肿瘤之前诱导促转移信号从原发肿瘤中释放，利多卡因注射可以减轻这些信号的触发。此外，利多卡因可能影响免疫细胞功能，并具有局部和全身的抗炎特性。利多卡因的静脉和全身给药会导致血管通透性降低，减轻水肿和炎症，从而降低局部复发率。最后，利多卡因对癌细胞和非癌细胞可能还有其他未报告的影响，有助于缓解癌症。

五、未来展望

利多卡因传统上被认为是一种局麻药，因新的证据表明其潜在的抗肿瘤特性而受到关注。然而，这些抗肿瘤作用的确切机制仍未明确，导致其目前未在临床癌症治疗中应用。考虑到利多卡因的各种潜在靶细胞、每种癌症的异质性、患者免疫反应的变化以及手术操作的差异，阐明利多卡因在围手术期癌症进展中的确切作用可能颇具挑战。此外，癌症对利多卡因等麻醉药的反应方式可能会受到所使用的特定麻醉药、其在组织中的浓度、暴露时间、给药方法和其他变量的影响。例如，局麻药主要通过影响附近的神经元来阻断疼痛信号和/或干扰交感神经传递。然而，当这些麻醉剂渗入血液循环或静脉给药时，它们可能通过血管输送到原发和/或转移性病变，并有可能直接作用于癌细胞。

如果利多卡因确实具有抗肿瘤能力且不受手术操作的影响，我们可以考虑在未来的临床试验中探索其在围手术期之外的应用，有可能将其纳入化疗等标准癌症治疗方案中。在这种情况下，直接向肿瘤内注射可能是瘤周注射的一种替代方法。此外，如果利多卡因对原发肿瘤细胞和循环肿瘤细胞都有影响，其使用可能会从手术环境扩展到包括化疗或放疗等其他治疗，因为这些阶段肿瘤细胞可能会释放到血液中。此外，探索使用其他类型的半衰期更长的局麻药（如罗哌卡因、布比卡因等）可能会产生更持久和强大的抗肿瘤效果。另外，考虑加入肾上腺素能收缩血管并维持药物在局部维持更高浓度，可能会增强利多卡因的潜在益处。

编译：王春

校订：薄禄龙

原始文献：

Chida K, Kanazawa H, Kinoshita H, Roy AM, Hakamada K, Takabe K. The role of lidocaine in cancer progression and patient survival. Pharmacol Ther. 2024;259:108654. doi: 10.1016/j.pharmthera.2024.108654