【话险危夷】一项关于较低与较高呼气末正压策略对无ARDS 的ICU患者无呼吸机天数的影响的随机临床试验

重要性：目前尚不确定使用较低的呼气末正压的有创通气是否可以改善无急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的危重患者。

目的：确定在第28天机械通气持续时间方面，较低的PEEP策略是否不劣于较高的PEEP策略。

设计、地点和参与者：自2017年10月26日至2019年12月17日，在荷兰的8个重症监护室(ICU)对980例无ARDS且预计在开始通气后24小时内不会拔管的患者进行了非劣效性随机临床试验。最终随访于2020年3月进行。

干预措施：参与者被随机分配接受有创通气，使用较低的PEEP(包括0至5 cm H2O之间的最低PEEP水平)(n = 476)，或较高的PEEP(包括8 cm H2O的PEEP水平)(n= 493)。主要结果和测量主要结果是第28天无呼吸机天数，第28天无呼吸机天数差异的非劣效性界限为-10%。次要结局包括ICU和住院时间；重症监护室、医院和28天和90天死亡率；出现ARDS、肺炎、气胸、严重肺不张、严重低氧血症，或需要低氧血症的抢救治疗；和使用血管加压药或镇静剂的天数。

结果：在980例随机分配的患者中，969例(99%)完成了试验(中位年龄，66[四分位数间范围{IQR}，56-74]岁；246名[36%]妇女)。在第28天，较低PEEP组中有476名患者的中位无呼吸机天数为18天(IQR，0-27天)，较高PEEP组中有493名患者的中位无呼吸机天数为17天(IQR，0-27天)(平均比率，1.04；95% CI，0.95-∞；P = .007(非劣效性)，95% CI的下限在非劣效性界限内。严重低氧血症的发生率为20.6%比17.6%(风险比，1.17；95% CI，0.90-1.51；P = .99)，需要采取抢救策略为19.7%对14.6%(风险比，1.35；95% CI，1.02-1.79；调整后P = .54)，分别在较低和较高PEEP组的患者中。第28天的死亡率为38.4%对42.0%(危险比，0.89；95% CI，0.73-1.09；P = .99)。其他次要结局没有具有统计学意义的差异。

结论和相关性：在没有ARDS且预计24小时内不会拔管的ICU患者中，就第28天无呼吸机天数而言，较低的PEEP策略不劣于较高的PEEP策略。这些发现支持在无ARDS的患者中使用较低的PEEP。

一、前言

无创通气是重症监护室(ICU)中最常用的策略之一，被认为是一种潜在的有害干预措施。尽管保护性的低潮气量的积极作用已有明确定义，但关于较高呼气末正压(PEEP)的作用仍有许多不确定性。在一项荟萃分析中，在中度至重度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中，较高的PEEP有助于降低死亡率，但延长了轻度ARDS患者脱离有创通气的时间。

在全球ICU中，无ARDS的患者中使用较高PEEP的人数逐渐且明显增加。最近证实了PEEP的增加，从1998年的平均5 cm H2O增加到2016年的7 cm H2O，尽管没有证据表明有好处或坏处。在无ARDS的患者中，采用较高PEEP的通气可使肺通气分布更好，从而改善氧合。采用较高PEEP的通气甚至可预防ARDS，并已被建议减少呼吸机相关肺炎的发生(VAP)。然而，在健康动物中，PEEP较高时的通气也可能使现有肺损伤恶化或引起新的肺损伤。研究表明，PEEP较高时的通气会损害血流动力学，增加手术期间对额外液体给药或血管加压素的需要。由于在较低的PEEP下进行通气是常见的做法，在某些情况下使用较高的PEEP至少在理论上也可能延迟脱机。

就无ARDS患者第28天无呼吸机天数而言，进行了无ARDS患者受限与自由呼气末正压(RELAx)研究，以测试使用较低PEEP的通气策略是否不劣于使用较高PEEP的通气策略。

二、方法

研究设计和监督

这是一项在荷兰8家医院的ICU进行的随机临床试验。该方案已公布，最终方案公布在Supplement上。在关闭数据库之前，编写了一份更新的统计分析计划；最终计划和描述原始研究设计变更的表格见Supplement。所有参与中心的机构审查委员会批准了该研究，并从患者代表处获得了书面的延迟知情同意。未进行中期分析。一个独立委员会对试验的进行和不良事件进行了过度观察，同时在3个预定的时间点对主要终点保持盲态，并建议继续试验。

病人

试验纳入了在入住ICU之前或之后不久接受有创通气的患者，这些患者预计不会在随机分配后24小时内拔管。患者在ICU开始通气后1小时内随机分配。根据目前的定义，一个主要的排除标准是存在ARDS。另一个关键的排除标准是入住ICU前持续时间超过12小时的有创通气。

随机分配和掩蔽

患者按1:1的比例被随机分配到PEEP较低或较高策略组。

氧合目标

两组中，SpO2的氧合目标值为92%至96%，PaO2的氧合目标值为60至85mm Hg。氧合目标主要通过脉搏血氧饱和度评估，在读数不可靠的情况下，通过动脉血气分析进行评估。对于潜在危险的低氧血症风险可能变得不可接受的患者(图1)补编3)，氧合目标可增加至94%至96%的SpO2和68至85 mmHg的PaO2。

结果

主要结果是第28天无呼吸机天数，定义为如果无辅助呼吸持续至少连续24小时，则从随机分配时开始计算的患者存活且无侵入性通气的天数。死亡或接受侵入性通气超过28天的患者被视为有0天无呼吸机。

图1该随机试验流程图

表1参与者的基线特征

图4 Kaplan-Meier法统计低PEEP组和高PEEP组患者结论

讨论

在这项针对ICU中接受有创通气且预计在24小时内不会拔管的无ARDS成年患者的试验中，就第28天无呼吸机天数而言，使用较低PEEP的通气策略不劣于使用较高PEEP的通气策略。此外，各组之间在ICU和住院时间、死亡率或肺部并发症发生率方面没有具有统计学意义的差异。在使用升压药或镇静剂方面也没有具有统计学意义的差异。

据我们所知，这是最大的一项随机临床试验，采用相关的以患者为中心的出诊方法，探讨在无ARDS的患者中，使用较低PEEP的通气策略是否不劣于使用较高PEEP的通气策略。选择复合终点是因为它反映了存活患者的通气持续时间以及28天死亡率。选择非劣效性设计是因为近年来ICU中使用较高水平的PEEP的情况越来越多，尽管缺乏获益或损害的证据。使用较低的PEEP策略可能不是更好，但可能与使用较高的PEEP一样好。因此，在本研究中，我们并未检验较低PEEP的优越性，而是检验了较低PEEP是否不劣于较高PEEP。

这项研究有几个优点。它旨在通过使用隐藏分配和按照严格遵守的明确方案，根据随机分组分析患者，最小化偏倚。此外，随访损失极小，学术和非学术中心均参与，有助于其推广。为了尽量减少可能的遗留效应，在ICU开始通气后1小时内进行随机分配。纳入患者的时间为2年，在此期间，标准护理未发生变化。

本研究为先前的研究增加了信息。在对有和无ARDS患者的荟萃分析中发现，随着使用较高的PEEP，氧合在最初几天得到改善，驱动压力降低。在中度至重度ARDS患者中，1项荟萃分析表明，PEEP越高死亡率越低，但最近的一项随机临床试验显示其危害性。

在一项对轻度ARDS患者的荟萃分析中，较高的PEEP水平并未改善生存率，甚至延长了脱机时间。在一项对无ARDS患者的荟萃分析中，较高的PEEP水平导致ARDS和低氧血症发生率降低。然而，该荟萃分析中的总体证据质量较低。本研究纳入了没有ARDS但可能有肺损伤的患者，就1个重要的以患者为中心的结果而言，使用较低PEEP的策略不劣于使用较高PEEP的策略。

与西班牙随机临床试验的结果相反，本研究未发现VAP的发生降低在PEEP较高的通气量与较低PEEP相比。本研究报告的VAP病发病率为1.3%，远低于以前的报告。可以解释这一发现的因素包括参与中心的护士遵守标准气道护理，并且所有中心针对VAP采用感染预防策略，包括选择性支气管镜治疗。

在PEEP较高的患者中发现较低的FIO2和较高的氧合可解释为通气较好。然而，严重肺不张的发生率在各组之间相似。在一些患者中，较高PEEP相对于较少肺不张的获益可能被巧合的过度扩张抵消。在比较经口气管内通气期间较低PEEP与较高PEEP的研究中也提示了这一点。在ARDS的发生方面没有具有统计学意义的差异，并且在对多次比较进行调整之后，各组之间在对抢救策略的需要方面没有具有统计学意义的差异。然而，在PEEP较低的组中，需要拯救策略的百分比的点估计值较高，并且该研究可能未能充分检测到具有统计学意义的差异。

限制

本研究有几个局限性。首先，由于干预的性质，致盲是不可能的。然而，在呼吸护理、抢救治疗或镇静实践的当地指南方面没有差异，当地卫生保健工作者对试验或其主要结果没有表现出特殊兴趣。其次，一些患者因筛选失败而漏诊，可能是因为开始有创通气和随机分配之间的时间很短。第三，尽管研究方案预计在ICU开始通气后1小时内进行随机分配，但这并不总是可能的。然而，大多数患者在1小时内出院，与随机分配后的通气时间相比，这是一个相对较短的时间。第四，纳入了无ARDS的异质性患者组，但亚组分析未显示任何相互作用。第五，尽管两组之间的其他疾病严重程度评分相当，但在PEEP较高的组中，APACHE IV评分较高。然而，根据APACHE IV评分进行调整后的分析显示，结果与初步分析相似。第六，本研究比较了使用较低PEEP的通气策略与使用8cm H2O PEEP的通气策略。虽然8 cm H2O的PEEP可能不是标准护理，但如几项观察性研究和最近的临床试验所示，它越来越多地用于无ARDS的ICU患者。

结论

在没有ARDS且预计24小时内不会拔管的ICU患者中，就第28天无呼吸机天数而言，较低的PEEP策略不劣于较高的PEEP策略。这些发现支持在无ARDS的患者中使用较低的PEEP。

备注：该文章有补充篇主要讲解随机实验过程中的影响因素、实施策略等，未详细展开讲解。

原始文献

Writing Committee and Steering Committee for the RELAx Collaborative Group,Algera Anna Geke,Pisani Luigi et al. Effect of a Lower vs Higher Positive End-Expiratory Pressure Strategy on Ventilator-Free Days in ICU Patients Without ARDS: A Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA, 2020, 324: 2509-2520.