在癌症研究领域，KRAS 突变一直是一个备受关注的焦点。KRAS 基因属于 RAS 基因家族，其编码的 KRAS 蛋白在细胞信号传导中起着关键作用，就像一个 “分子开关”，控制着细胞的增殖、分化和存活等重要过程。然而，当 KRAS 基因发生突变时，这个 “开关” 就会失控，导致细胞异常增殖和肿瘤的发生。KRAS 突变在多种癌症中都有很高的发生率，如非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，给癌症的治疗带来了巨大挑战。
已获批的 KRAS 突变靶向药物
随着科研人员的不懈努力，针对 KRAS 突变的靶向药物研发取得了显著进展，已有部分药物获批上市。
索托拉西布（Sotorasib）：2021 年，索托拉西布获批，成为首个针对 KRAS G12C 突变的靶向药物，用于治疗非小细胞肺癌患者，开启了 KRAS 突变靶向治疗的新时代。
阿达格拉西布（Adagrasib）：也获批用于非小细胞肺癌和结直肠癌的治疗。2024 年 6 月，基于 Ⅰ/Ⅱ 期 KRYSTAL - 1 研究的积极数据，FDA 加速批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗，用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康等基础化疗的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性结直肠癌成人患者。
氟泽雷塞（达伯特 ®）：2024 年 8 月 21 日，信达生物制药的 KRAS G12C 抑制剂氟泽雷塞片正式获得国家药品监督管理局批准上市，适用于至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌成人患者，这是国内首个获批的 KRAS G12C 抑制剂。
格索雷塞（格舒瑞昔，D - 1553）：由正大天晴与益方生物合作开发，2024 年 11 月 5 日获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌成人患者。2024 年世界肺癌大会上公布的数据显示，在相关研究中，客观缓解率（ORR）达到 52.0%，疾病控制率（DCR）高达 88.6%，中位无进展生存期（mPFS）为 9.1 个月，中位总生存期（mOS）达到 14.1 个月。
在研的 KRAS 突变靶向药物
除了已获批的药物，还有许多处于研发阶段的 KRAS 突变靶向药物，涵盖了多种突变类型和作用机制，展现出了丰富的研发态势。
KRAS G12C 抑制剂：全球有众多关于 KRAS G12C 抑制剂的临床试验正在开展，如 GDC - 6036、IBI - 351、JAB - 21822 等。其中加科思的戈来雷塞（JAB - 21822）在 2024 年 5 月递交了上市申请。2024 年 ASCO 年会上公布了其在中国开展的单药治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌 Ⅱ 期注册性临床数据，客观缓解率（ORR）为 47.9%，疾病控制率（DCR）为 86.3%，中位无进展生存期（PFS）为 8.2 个月，中位总生存期（OS）为 13.6 个月。
KRAS G12D 抑制剂：KRAS G12D 也是一种常见的突变类型，尤其是在胰腺癌中。恒瑞的 KRAS G12D 抑制剂 HRS - 4642 已进入临床 Ⅰ 期，2023 ESMO 年会上公布了其 Ⅰ 期研究的阶段性结果，在已入组的 18 例受试者中，1 例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%，53.8% 的受试者靶病灶缩小。
泛 KRAS 抑制剂：pan - RAS（ON）抑制剂 RMC - 6236 公布了 Ⅰ 期数据，单药二线治疗 KRAS G12X 突变胰腺导管癌（PDAC）患者的 ORR 为 27%，疾病控制率达 87%。
其他类型：还有基于 PROTAC 技术的药物等也在研发中。例如，邓迪大学和勃林格殷格翰的科学团队开发的针对 KRAS 的 PROTAC 药物，在体外研究中可针对性地降解 17 种常见 KRAS 突变中的 13 种，对 KRAS 突变功能的限制效率比抑制 KRAS 提升了 10 倍，在动物模型中也显示出有效的抗肿瘤作用。
联合治疗的探索
为了提高治疗效果、克服耐药性，KRAS 突变靶向药物与其他药物的联合治疗方案也在积极探索中1。
与 EGFR 抑制剂联合：对于 KRAS G12C 突变的结直肠癌患者，由于结直肠癌细胞中 EGFR 受体的适应性反馈明显，导致 KRAS 抑制剂单药治疗易出现耐药。而 KRAS 抑制剂联合 EGFR 抑制剂如西妥昔单抗或帕尼单抗，可减缓自适应性耐药，提高治疗效果。如 Krocus 研究初步结果显示，氟泽雷塞联合西妥昔单抗治疗基线时有脑转移且 KRAS G12C 突变阳性的非小细胞肺癌患者，总体 ORR 达到了 80%1。
与免疫治疗药物联合：免疫检查点抑制剂在癌症治疗中取得了显著成效，与 KRAS 突变靶向药物联合可能产生协同作用。例如，一些临床试验正在探索 KRAS G12C 抑制剂与帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂联合治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性。
KRAS 突变靶向药物研发的意义与挑战
KRAS 突变靶向药物的研发成功，为携带 KRAS 突变的癌症患者带来了新的治疗希望，显著改善了他们的预后和生活质量。这些药物的出现，不仅是癌症精准治疗的重要成果，也为攻克其他 “不可成药” 靶点提供了思路和借鉴。然而，研发过程也面临诸多挑战，如 KRAS 蛋白结构特殊，与 GDP 或 GTP 结合力强，难以找到合适的小分子药物结合位点；不同癌症类型和患者个体之间的 KRAS 突变存在差异，需要更精准的分型和个体化治疗方案；此外，耐药性问题仍然是影响治疗效果的重要因素，需要进一步研究克服耐药的策略。
总之，KRAS 突变靶向药物的研发在近年来取得了令人瞩目的进展，但仍有许多工作要做。随着科学技术的不断发展和研究的深入，相信未来会有更多安全有效的 KRAS 突变靶向药物问世，为癌症患者带来更多的生存希望和更好的治疗选择。
