本文全面阐述了肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的研究现状，包括其组成成分、在肿瘤发展中的作用、当前研究进展以及对肿瘤治疗和早期诊断的影响，并对未来研究方向进行了展望。肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，深入了解它对于攻克肿瘤难题具有关键意义。
一、引言
肿瘤的发生发展并非肿瘤细胞的孤立行为，而是肿瘤细胞与周围微环境相互作用的结果。肿瘤微环境犹如肿瘤细胞生长的 “土壤”，对肿瘤的增殖、侵袭、转移以及对治疗的反应都有着深远影响。近年来，随着研究技术的不断进步，肿瘤微环境成为肿瘤研究领域的热点，为肿瘤防治带来了新的思路和方法。
二、肿瘤微环境的组成
（一）细胞成分
肿瘤细胞：作为核心成员，肿瘤细胞具有异常的增殖、分化和代谢特性，它们不断改变微环境以满足自身生长需求。
免疫细胞：包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系抑制性细胞（MDSCs）、调节性 T 细胞（Tregs）、自然杀伤细胞（NK 细胞）等 。TAMs 在肿瘤微环境中数量丰富，根据其极化状态可分为 M1 型（抗肿瘤）和 M2 型（促肿瘤），大多数情况下，肿瘤微环境中的 TAMs 以 M2 型为主，促进肿瘤生长、血管生成和免疫逃逸 ；MDSCs 和 Tregs 能够抑制免疫反应，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视；NK 细胞则具有天然的抗肿瘤活性，但在肿瘤微环境中其功能常受到抑制 。
成纤维细胞：肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）可分泌多种细胞因子和细胞外基质成分，影响肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭，还能调节免疫细胞的功能，营造有利于肿瘤生长的微环境。
内皮细胞：参与肿瘤血管生成，肿瘤新生血管结构和功能异常，不仅为肿瘤提供营养物质和氧气，还为肿瘤细胞的转移提供途径。
（二）非细胞成分
细胞外基质（ECM）：由胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白等组成，为细胞提供物理支撑。肿瘤微环境中的 ECM 会发生重塑，其硬度、结构和组成的改变影响肿瘤细胞的行为，如 ECM 的降解可促进肿瘤细胞的迁移和侵袭 。
细胞因子和趋化因子：肿瘤微环境中存在大量细胞因子和趋化因子，如白细胞介素（ILs）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）等，它们参与细胞间通讯，调节免疫反应、血管生成和肿瘤细胞的增殖、迁移等过程 。例如，VEGF 促进血管生成，IL-6 可调节免疫细胞功能并促进肿瘤细胞增殖。
代谢产物：肿瘤细胞的高代谢率导致微环境中代谢产物堆积，如乳酸、腺苷等。乳酸可降低微环境 pH 值，影响免疫细胞功能和肿瘤细胞的侵袭能力；腺苷通过与免疫细胞表面受体结合，抑制免疫反应 。
三、肿瘤微环境在肿瘤发展中的作用
（一）促进肿瘤生长
肿瘤微环境中的营养物质、生长因子和细胞因子为肿瘤细胞提供了适宜的生长条件。例如，胰岛素样生长因子（IGFs）可刺激肿瘤细胞的增殖；肿瘤相关成纤维细胞分泌的生长因子也能促进肿瘤细胞的生长和存活 。
（二）介导免疫逃逸
肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和分子抑制了免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击。Tregs 通过分泌抑制性细胞因子如 IL-10 和 TGF-β，抑制效应 T 细胞的功能；MDSCs 可通过多种机制抑制 T 细胞、NK 细胞等免疫细胞的活性；肿瘤细胞还可表达免疫检查点分子如 PD-L1，与 T 细胞表面的 PD-1 结合，抑制 T 细胞的活化，从而实现免疫逃逸 。
（三）诱导血管生成
肿瘤的快速生长需要充足的血液供应，肿瘤微环境中的 VEGF 等血管生成因子可刺激内皮细胞增殖和迁移，形成新生血管。新生血管不仅为肿瘤提供营养，还增加了肿瘤细胞进入血液循环并发生转移的机会 。
（四）促进肿瘤转移
肿瘤微环境的改变可促使肿瘤细胞获得转移能力。ECM 的重塑为肿瘤细胞的迁移提供了通道；肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子可诱导肿瘤细胞上皮 - 间质转化（EMT），使肿瘤细胞获得更强的迁移和侵袭能力 。此外，肿瘤微环境中的炎症细胞和炎症因子也参与了肿瘤转移过程。
四、肿瘤微环境的研究进展
（一）成像技术革新
深圳大学宋伟团队开展的 “针对肿瘤微环境的光声 / 双光子 / 二次谐波多模态活体显微成像研究” 建立了融合光声、双光子和二次谐波三种成像技术的多模态活体显微系统。该系统具备亚微米分辨率和反射式成像能力，能从细胞及亚细胞层面上在体获取肿瘤微环境的三维互补信息，为深入研究肿瘤微环境的结构和功能提供了有力工具 。通过该技术，可清晰观察肿瘤微环境中血液微循环系统（光声模式）、上皮细胞及神经元（双光子模式）、胶原纤维（二次谐波模式）的微观结构，有助于揭示肿瘤微环境的动态变化 。
（二）肿瘤模型构建
清华大学深圳国际研究生院等团队合作，采用挤出式多喷头生物三维打印技术，构建了具有空间异质性的乳腺癌模型 。该模型高度模拟了乳腺癌微环境的关键生理特征，包括三维血管网络和机械刚度的生物物理异质性。这一模型为研究肿瘤微环境中细胞间和肿瘤 - 基质相互作用的机制以及靶向肿瘤微环境的抗癌新疗法的开发提供了良好平台 。研究人员可以在该模型上进行药物筛选和疗效评估，更准确地预测药物在体内的效果。
（三）细胞遗传调控机制研究
武汉大学公共卫生学院缪小平教授、田剑波教授团队绘制了中国人群结直肠癌微环境遗传调控图谱 。他们利用单细胞 RNA 测序数据等，构建细胞特异性表达矩阵，发现 immunQTL 最显著的位点 rs1360948 - G 等位基因可增加个体罹患结直肠癌的风险，并缩短生存期 。该研究不仅揭示了肿瘤微环境的遗传调控机制，还为结直肠癌患者的精准防治提供了潜在的联合治疗策略 。
（四）免疫细胞研究
复旦大学附属中山医院樊嘉院士、高强教授团队系统性揭示了肿瘤微环境 B 细胞的表型功能异质性、动态分化以及表观调控机制 。研究发现 DUSP4 + 非典型记忆 B 细胞亚群可导致肿瘤微环境处于免疫抑制状态，这一发现为未来精准调控 B 细胞、鉴定新的免疫治疗靶点以及开发新的免疫联合治疗方案提供了重要线索 。
该团队还揭示了中性粒细胞的抗肿瘤功能，探索了利用中性粒细胞的抗原提呈特征来增敏肿瘤免疫治疗的价值和临床意义 。中性粒细胞作为人体天然免疫的第一道防线，其在肿瘤免疫治疗中的作用得到新的认识，为肿瘤免疫治疗提供了新的思路 。
（五）肿瘤微环境代谢研究
上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科何悦教授团队从单细胞尺度研究了头颈鳞癌演进过程肿瘤细胞与微环境细胞成分的代谢特点 。揭示了 SPP1 + 巨噬细胞为关键的促癌与促转移亚型，具有高果糖 - 甘露糖代谢的特征，并发现使用果糖代谢酶抑制剂治疗可重塑肿瘤免疫微环境、抑制肿瘤进展 。这为靶向肿瘤微环境代谢的治疗策略提供了理论依据 。
五、肿瘤微环境研究对肿瘤治疗的启示
（一）治疗靶点的发现
免疫细胞相关靶点：针对 TAMs、MDSCs 和 Tregs 等免疫抑制细胞及其分泌的抑制性细胞因子开发药物，如靶向 TAMs 的 CSF - 1R 抑制剂，可改变 TAMs 的功能，使其从促肿瘤表型转变为抗肿瘤表型 。
细胞外基质相关靶点：以基质金属蛋白酶（MMPs）等参与 ECM 重塑的酶为靶点，抑制其活性，减少 ECM 的降解，进而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭 。
血管生成相关靶点：血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）是重要的抗血管生成治疗靶点，贝伐珠单抗等药物通过抑制 VEGF - VEGFR 信号通路，抑制血管生成，切断肿瘤的营养供应 。
（二）治疗策略的选择
免疫治疗策略：免疫检查点抑制剂通过阻断 PD - 1/PD - L1、CTLA - 4 等免疫检查点分子，解除对 T 细胞的抑制，恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力 。
联合治疗策略：将免疫治疗与化疗、放疗、靶向治疗等相结合。化疗和放疗可杀死部分肿瘤细胞，改变肿瘤微环境，增强免疫治疗效果；靶向治疗针对肿瘤细胞或微环境中的特定靶点，与免疫治疗协同作用 。
肿瘤微环境调控策略：调节肿瘤微环境中的酸碱度、氧气供应、代谢状态等，抑制肿瘤细胞的生长和转移，增强现有治疗方法的疗效 。例如，改善肿瘤组织的缺氧状态可提高放疗的敏感性 。
（三）个性化治疗的实施
个体差异的考虑：不同患者的肿瘤微环境存在差异，通过对患者肿瘤微环境进行全面分析，如基因检测、免疫组化等，了解患者肿瘤微环境特点，预测患者对不同治疗方法的反应，制定个性化治疗方案 。
动态监测与调整：肿瘤微环境在肿瘤发展和治疗过程中动态变化，通过液体活检等技术实时动态监测肿瘤微环境变化，及时调整治疗方案 。
六、肿瘤微环境研究对肿瘤早期诊断的帮助
（一）发现新型生物标志物
细胞因子与趋化因子：肿瘤微环境中细胞因子和趋化因子的异常表达可作为潜在诊断标志物，如 IL - 6、TNF - α 等，检测血液或其他生物样本中这些因子的含量，有助于早期发现肿瘤 。
细胞外基质成分及相关酶类：肿瘤微环境中细胞外基质成分如层粘连蛋白、纤连蛋白的表达量和结构改变，以及 MMPs 等酶活性的异常升高，可作为肿瘤早期诊断线索 。
循环肿瘤细胞及肿瘤细胞释放的囊泡：循环肿瘤细胞（CTCs）和细胞外囊泡（如外泌体）携带肿瘤细胞的特异性信息。检测血液中 CTCs 的数量和特征，分析外泌体中的蛋白质、核酸等内容物，有助于早期诊断肿瘤 。
（二）助力检测技术创新
液体活检技术：基于肿瘤微环境研究，液体活检技术不断发展，可检测血液、尿液等生物样本中的肿瘤相关物质，如 CTCs、外泌体、游离 DNA（cfDNA）中的肿瘤基因突变和甲基化异常等 。液体活检无创、可重复检测，适合肿瘤早期筛查和动态监测 。
成像技术改进：对肿瘤微环境的深入了解推动了成像技术发展，如正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）等。使用针对肿瘤微环境特定靶点的造影剂，可提高成像的特异性和灵敏度，发现微小肿瘤病灶 。
（三）评估肿瘤发生风险
微环境状态评估：某些慢性炎症等特殊微环境是肿瘤发生的高危因素，通过检测炎症相关指标、免疫细胞状态等微环境因素，评估个体肿瘤发生风险 。如在慢性肝炎、胃炎患者中，监测微环境中的免疫细胞变化、细胞因子水平等，若发现异常，提示可能有肿瘤发生风险 。
基因检测与微环境结合：对于具有肿瘤家族遗传史或携带特定基因突变的高危人群，结合肿瘤微环境相关指标检测，更准确评估肿瘤发生风险 。如乳腺癌易感基因（BRCA）突变携带者，若同时检测到血液中与乳腺肿瘤微环境相关的某些细胞因子或标志物异常，提示患乳腺癌风险可能更高 。
七、未来研究方向
（一）基础机制研究
深入研究肿瘤细胞与微环境中各类细胞之间的复杂信号通路网络和调控机制，尤其是细胞因子、趋化因子和代谢因子等介导的相互作用 。进一步探索肿瘤细胞在肿瘤微环境中的能量代谢过程，寻找新的代谢靶点以及代谢调控药物 。研究 DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传变化在肿瘤微环境中的作用 。
（二）技术创新与应用
发展空间组学技术，在组织的空间维度上更深入揭示细胞的分布、功能及其相互作用，构建更精细的肿瘤微环境空间图谱 。整合空间组学与单细胞转录组学、蛋白组学、代谢组学等多组学数据，全面解析肿瘤微环境的复杂性 。开发实时动态监测肿瘤微环境变化的技术，如体内成像技术、液体活检技术等 。
（三）治疗策略探索
发现更多新型免疫治疗靶点，开发更具选择性和持久性的免疫治疗药物 。探索靶向肿瘤相关成纤维细胞、细胞外基质、血管生成等肿瘤微环境成分的治疗策略 。优化联合治疗方案，通过同时攻击肿瘤微环境中的多个环节，提高肿瘤治疗效果 。
（四）临床转化应用
基于患者肿瘤微环境特征制定个性化治疗方案，实现精准医疗 。寻找能够预测肿瘤治疗疗效和预后的肿瘤微环境相关标志物，指导临床治疗决策和监测治疗效果 。加快基础研究成果转化为临床应用，推动新型抗肿瘤药物和治疗技术的研发和上市 。
八、结论
肿瘤微环境的研究在过去几十年取得了显著进展，我们对肿瘤微环境的组成、功能及其在肿瘤发生发展中的作用有了更深入的认识。这些研究成果为肿瘤治疗和早期诊断提供了新的靶点、策略和方法 。然而，肿瘤微环境的复杂性仍然是我们面临的巨大挑战，未来需要在基础研究、技术创新和临床转化等多个方面继续努力，以实现肿瘤防治的重大突破，为肿瘤患者带来更多希望 。
