2025年1月3日，由牛津大学领导的最新研究「Cardiac conduction system regeneration prevents arrhythmias after myocardial infarction」揭示了心脏传导系统（CCS）在心肌梗死（MI）后的再生与病理重塑机制，为预防MI后心律失常提供了新的见解。该研究发表于《自然·心血管研究》（Nature Cardiovascular Research），首次详细描述了新生小鼠心脏在心肌梗死后如何通过再生传导系统来维持正常心律，以及非再生阶段出现传导系统的病理重塑，导致心律失常。
心肌梗死是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其中心律失常是MI后患者死亡率升高的重要因素。尽管已知MI会导致心脏传导系统的损伤，但传导系统在心律失常中的具体作用机制尚不明确。本研究通过对比新生小鼠心脏在再生阶段（出生后第一天，P1）和非再生阶段（出生后第七天，P7）对MI的反应，揭示了传导系统再生与病理重塑的关键差异。
摘要
该研究探讨了心肌梗死（MI）后心脏传导系统（CCS）的重建与病理重塑，特别是在新生小鼠心脏再生过程中的表现。研究发现，新生小鼠在出生后第一天（P1）具有心脏再生能力，能够修复心肌梗死后的传导系统，而在出生后第七天（P7）则失去再生能力，导致传导系统的病理重塑和心律失常。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和全器官成像技术，研究揭示了MI后传导系统的分子变化和电生理异常，特别是在非再生阶段（P7）出现的传导延迟和心律失常。研究还通过计算机模拟验证了这些发现在人类心脏中的适用性，表明传导系统的病理重塑是MI后心律失常的重要原因。
结果
1. Postnatal development of the VCS（心室传导系统的出生后发育）
研究通过CUBIC组织透明化和免疫染色技术，观察了小鼠心室传导系统（VCS）从胚胎期到出生后的发育过程。结果显示，CX40（连接蛋白40）在胚胎期广泛表达，随后逐渐局限于成熟的VCS结构。出生后，VCS网络显著扩展，特别是右心室的网络发育较左心室更为复杂。
2. The His-Purkinje network is disrupted in injured P1 and P7 hearts（His-Purkinje网络在P1和P7心脏损伤后的破坏）
通过左前降支（LAD）冠状动脉结扎诱导心肌梗死（MI），发现P1和P7小鼠心脏的His-Purkinje网络在MI后均受到破坏。P1心脏在MI后能够恢复His-Purkinje网络的功能，而P7心脏则出现持续的传导纤维紊乱和CX40表达下调。
3. Distinct VCS transcriptional signatures across the regenerative window（再生窗口期心室传导系统的不同转录特征）
通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究发现P1和P7心脏在MI后的VCS细胞转录组存在显著差异。P1心脏的VCS细胞表现出与再生相关的基因表达模式，而P7心脏则表现出与纤维化修复相关的异常电生理变化。
4. Repopulation of VCS cells during regeneration（再生过程中心室传导系统细胞的重新填充）
研究发现，P1心脏在MI后通过现有的CX40+细胞重新填充VCS网络，而P7心脏则失去了这种再生能力。通过谱系示踪实验，证实了P1心脏中CX40+细胞在损伤区域的迁移和整合。
5. Loss of electrical identity and ionic remodeling of the VCS after injury（损伤后心室传导系统电生理特性的丧失和离子重塑）
研究发现，P7心脏在MI后VCS细胞的电生理特性发生显著改变，包括CX40和离子通道表达的下调。这些变化导致了传导延迟和心律失常的发生。
6. Persistent VCS electrical patho-remodeling（心室传导系统的持续电病理重塑）
在MI后21天，P1心脏的VCS网络恢复正常，而P7心脏则出现持续的CX40表达缺失和传导纤维的紊乱。通过免疫染色，证实了P7心脏中VCS细胞的CX40表达下调，而非细胞丢失。
7. The consequence of electrical remodeling for clinical arrhythmogenesis（电重塑对临床心律失常的影响）
通过心电图（ECG）记录，发现P7 MI小鼠出现显著的PR间期延长，表明传导延迟。计算机模拟显示，人类心脏中His-Purkinje网络的传导延迟足以导致左束支阻滞（LBBB）和右束支阻滞（RBBB）等心律失常。
传导系统的病理重塑是MI后心律失常的重要机制，特别是在非再生阶段（P7）出现的传导延迟和心律失常。研究还通过计算机模拟验证了这些发现在人类心脏中的适用性，表明传导系统的病理重塑是MI后心律失常的重要原因。未来的研究可以针对传导系统的病理重塑进行药物干预，以恢复传导功能，减少MI后的心律失常风险。
参考文献：
Sayers JR, Martinez-Navarro H, Sun X, et al. Cardiac conduction system regeneration prevents arrhythmias after myocardial infarction. Nat Cardiovasc Res. Published online January 3, 2025. doi:10.1038/s44161-024-00586-x
编辑：刘耀琨
来源：北一心语
