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及早发现原发性甲状旁腺功能亢进症的线索

PHPT的诊断线索

1.复发性或活动性泌尿系结石或肾钙盐沉积症；

2.原因未明的骨质疏松症，尤其伴有骨膜下骨皮质吸收和（或）牙槽骨板吸收及骨囊肿形成者；

3.长骨骨干、肋骨、颌骨或锁骨“巨细胞瘤”特别是多发性者；

4.原因未明的恶心、呕吐，久治不愈的消化性溃疡、顽固性便秘或复发性胰腺炎者；

5.无法解释的精神神经症状，尤其是伴有口渴、多尿和骨痛者；

6.阳性家族史者以及新生儿手足搐搦症患儿的母亲；

7.长期应用锂制剂而发生高钙血症者；

8.高钙尿症伴或不伴高钙血症者；

9. 补充钙剂、维生素D制剂或应用噻嗪类利尿剂时出现高钙血症者。

甲状旁腺功能亢进症（hyperparathyroidism，简称“甲旁亢”）是一种常见的内分泌疾病，主要表现为甲状旁腺激素（parathormone, PTH）升高超过正常范围或高钙血症时甲状旁腺功能未被抑制^[1]。根据病因可分为原发性、继发性和三发性甲旁亢，其中以原发性甲旁亢 （primary hyperparathyroidism, PHPT）最为常见^[2]。PHPT又可分为症状型、无症状型、正常血钙型及正常血钙和正常甲状旁腺素型PHPT。据国外报道，PHPT患病率高达1/500～1 000，多见于女性，男女比约为1:3～4^[1]，而在我国，其发病率可能被严重低估^[3-4]。超过生理水平的PTH作用于骨与肾等靶器官，可破坏骨骼、增加肾脏对钙的重吸收、促进肾脏合成活性维生素D以升高血钙，同时引起大量骨钙入血，可导致疲倦、乏力、驼背、身高变矮、骨量下降或骨质疏松、骨折、肾结石、转移性血管钙化、全身异常迁徙性钙质沉着等多系统临床症状^[5-14]。

1.1 部分原发性甲旁亢非原发

有报道，PHPT患者中维生素D不足的发生率高于一般人群^[17]。维生素D缺乏（＜50 nmol/L）人群与对照组（≥50 nmol/L）相比，血清PTH、碱性磷酸酶和血钙水平更高，PHPT的发病率更高^[18]。补充维生素D可显著降低PHPT患者的PTH水平并增加患者腰椎骨密度^[19]。同时，限制钙摄入量可增加一般人群患PHPT的风险，并刺激PHPT患者的PTH水平进一步升高^[20-21]。由此可见，部分原发性甲旁亢并非原发，可能是由钙摄入不足和（或）维生素D缺乏/不足（calcium intake insufficiency and/or vitamin D insufficiency/deficiency, CVI）引起的继发性甲旁亢发展演变而来。其中包括部分正常血钙型PHPT，因CVI导致的相对低血钙而引起甲状旁腺功能增强或亢进，分泌过多的PTH破坏骨骼使骨钙入血，使原本的低血钙变为“正常血钙”或高血钙^[11,21]。

1.2 钙摄入不足和（或）维生素D缺乏/不足

据报道，全球有约35亿人口存在钙摄入不足问题^[22]，约有10亿人口存在维生素D缺乏问题^[23]。人群中CVI现象广泛存在，机体长期处于低血钙或负钙平衡状态，致继发性甲状旁腺功能增强或亢进，PTH分泌增多以破坏骨骼，使骨钙入血以升高血钙，维持血钙相对平衡。此时因临床上对于CVI问题重视不够，早期并未及时发现和干预，当机体长期处于相对低钙，会刺激甲状旁腺持续增生、肿大和亢进，进而发展为不可逆转的三发性甲旁亢时，临床上常常会将此类疾病误诊为PHPT，此时惟有进行手术治疗才能有效控制疾病。若能重视CVI问题，提高日常生活中的维生素D和钙剂补充意识，常规筛查血清钙镁磷氯、25-羟维生素D和PTH等骨代谢指标，根据查血结果针对性补充钙剂和维生素D，则可能有效抑制甲状旁腺功能增强或亢进，避免其发展为需手术治疗的PHPT（其实为三发现甲旁亢）^[5-14]。

2.1 早发现

将钙镁磷氯、25-羟维生素D、PTH等骨代谢指标纳入体检项目、关注高危人群。人群中普遍存在CVI，使机体处于低血钙水平或负钙平衡状态，由此导致的甲状旁腺功能增强或亢进的人群众多。同时，部分无症状型PHPT、正常血钙型 PHPT没有明显症状，需通过实验室检测发现。70年代初在美国进行人群大面积筛查发现PHPT的发病率增加了4~5倍，原因主要是发现了大量的无症状型PHPT^[1]。而目前对甲旁亢疾病和CVI问题的认知程度不高，直至出现严重骨痛、骨质疏松、肾结石、心梗、脑梗、转移性血管钙化、全身异常迁徙性钙质沉着等症状时，才得以诊断和治疗。更有甚者，因甲旁亢导致转移性血管钙化和全身异常迁徙性钙质沉着威胁生命时，也未能发现甲状旁腺功能增强或亢进这一根本病因。

钙离子作为人体第二信使，具有调节细胞生长代谢、凝血、神经冲动传导、肌肉收缩、骨骼生长、牙齿发育等多种生理功能。维生素D主要通过阳光照射皮肤而合成，除可加强胃肠道对钙磷的吸收外，还可产生广泛的免疫调节、抗炎、抗纤维化和抗氧化的作用^[15]。故除了出现骨折、骨痛、骨量下降、骨质疏松、尿路结石、转移性血管钙化和全身迁徙性钙质沉着等症状需进行骨代谢检查外，成人身高变矮、驼背、小儿发育迟缓、日常疲倦乏力、不安宁腿表现、精神涣散、睡眠障碍等，迁延不愈的消化性溃疡、胃炎、慢性胰腺炎、顽固性口腔溃疡等，日晒机会少，喜饮咖啡、碳酸饮料等人群均为甲旁亢高危人群^[5-14]。将血清钙镁磷、25-羟维生素D和PTH等骨代谢指标纳入体检项目，常规筛查、早期发现与及时干预，有可能防治甲状旁腺功能增强或亢进导致的转移性血管钙化和全身迁徙性异常钙质沉着等全身性病变。

2.2 早诊断

血钙范围、PTH范围、甲状旁腺超声诊断界值可能需调整。原发性甲旁亢的诊断依据主要是PTH浓度升高超过参考范围，或在高钙血症状态下甲状旁腺并未处于抑制状态，常伴有血磷降低和尿钙升高^[1]。实验室检查如血钙磷氯、PTH和25-羟维生素D等，可定性诊断；超声、ECT、PET-CT等可定位诊断^[13-14]。辅以双能X线骨密度检查以评估患者骨量流失程度。甲状旁腺手术指征不明确者应做钙负荷试验评估是否需手术或钙缺乏的程度。

维生素D水平可分为：①维生素D严重缺乏，血清25-羟维生素D＜10 ng/mL；②维生素D缺乏，血清25-羟维生素D 10～20 ng/mL；③维生素D不足，血清25-羟维生素D 20～30 ng/mL；④维生素D充足，血清25-羟维生素D 30～100ng/mL；⑤维生素D中毒，血清25-羟维生素D＞150 ng/mL。应注意，普遍存在的CVI使多数人群处于低血钙和负钙平衡状态，由该类人群得出血钙参考值范围（2.11～2.52 mmol/L）包括了部分低血钙患者，PTH参考值范围（12～88 pg/L）则相应偏高。甲状旁腺功能增强（亚临床甲旁亢）、甲状旁腺增生、甲状旁腺肿和早期甲旁亢的超声表现并非低回声，而是以中强回声为主。正常甲状旁腺的长径仅 2～4 mm，若仅长径＞4～5 mm多为甲状旁腺功能增强（亚临床甲旁亢）、甲状旁腺增生、甲状旁腺肿或甲旁亢早期；长短径及前后径均＞5 mm，需除外功能不可逆转的甲旁亢^[5-14]。

2.3 早治疗

早治疗分非手术治疗与手术治疗。部分无症状型PHPT、正常血钙型PHPT患者、钙负荷实验发现甲状旁腺功能可逆者、彩超及核医学检查定位不明确者可尝试非手术治疗，即根据血钙水平、血清25-羟维生素D、PTH、钙磷乘积、氯磷比、肝肾功、钙负荷试验、甲状旁腺超声、骨密度等检查结果，制定具体的钙剂和维生素D的补充方案^[5]。补充维生素D和钙剂期间，应密切监测以上骨代谢指标，PTH控制在20~25 pg/L以下，血钙控制在2.35～2.40mmol/L以上，血清25(OH)D水平控制在30 ng/mL以上^[5-14]。

原发性甲旁亢的手术适应证：①血清钙超过正常或正常上限1 mg/dL（0.25 mmol/L)；②具有肾脏、骨骼、胃肠道、精神神经等任一器官系统症状，或肌无力、功能障碍及睡眠障碍等不典型症状；③有肾结石、肾钙质沉着症、高尿钙症（24 h尿钙＞400mg/d）或肾小球滤过率＜60mL/min等任一肾脏受累客观证据者；④有骨质疏松证据（任何部位骨密度降低2.5个标准差）和（或）出现脆性骨折影像学证据者；⑤难以进行随访观察的原发性甲旁亢者；⑥钙负荷试验阳性者。手术方式包括颈侧小切口甲状旁腺探查切除术、颈前低领横切口甲状旁腺探查切除术、经内镜甲状旁腺探查切除术等，对于部分患者也可施行射频消融手术^[1,13-14]。

3.1 “12+5+1”多学科联合诊疗模式

因部分原发性甲旁亢非原发，是CVI导致的继发性甲旁亢发展演变而成的三发性甲旁亢。维生素D和钙存在骨骼内和骨骼外作用，同时PHPT患者分泌过量的PTH使骨骼破坏、骨钙入血可导致转移性血管钙化、全身迁徙性钙质沉着等多种疾病。故针对此疾病的诊疗，建议采用“12+5+1”多学科联合诊疗模式。“12”即骨科、康复科、泌尿外科、肾内科、内分泌内科、胸外科、心内科、神经内科、精神科、麻醉科、疼痛科、健康管理科等12个临床科室，主要负责疾病筛查、诊断及鉴别诊断、会诊转诊、制定诊疗方案甚至联合手术；“5”即超声科、检验科、放射科、核医学科、病理科等5个辅助检查科室，主要负责甲状旁腺病变的定性和定位诊断；“1”即甲状(旁)腺外科为手术科室，也是多学科诊疗团队的核心科室，主要负责组织疑难病例多科会诊、讨论敲定最终诊疗方案，同时也是健康宣教和患者术后随访的主要科室。

3.2 术后管理

3.2.1 骨饥饿综合征  骨饥饿综合征 (hungry bone syndrome, HBS) 多见于甲旁亢患者术前骨骼受累较重， 术后因PTH的骨骼破坏作用解除，血液中钙、磷大量用于合成骨组织，引起低钙血症和（或）低磷血症、低镁血症，导致手足搐搦，甚者危及生命。如果术后外源性维生素D和钙剂补充不足，长期低钙有刺激剩余未切除的甲旁亢的风险^[4,12]。如术后第一天血PTH降至正常，在术后数周PTH又升高的病人，要考虑低钙血症、维生素D缺乏等因素导致的继发性甲旁亢。术后低钙血症是PHPT病人较常见反应，也是引起病人30 d内再次住院的主要原因之一^[17]。故术后需根据血清钙镁磷氯、25-羟维生素D和PTH等骨代谢指标监测结果，针对性予以静脉或口服补钙、补镁、补磷，肌肉注射维生素D2和口服维生素D等。

3.2.2 “双向转诊”模式  所谓“双向转诊”，指基层医院收到危重病人及时转到上级医院；病人在上级医院度过危险期后，及时下转到基层医院进行康复治疗^[24]。通过构建分级诊疗体系、畅通“三甲”医院与“基层”医院之间的双向转诊机制，解决群众“看病难、看病贵”等问题，对于减少因城市综合性大医院承担大量常见病、多发病的诊疗任务而造成的卫生资源浪费，以及基层医院和社区医疗服务机构需求萎靡、就诊量过少等现象具有重要意义。

2023年8月初，重庆医科大学附属第一医院（简称“重医附一院”）乳腺甲状腺外科与重庆建设医院普外科联合开展了针对原发性甲旁亢患者的“双向转诊”模式，术后骨饥饿综合征较明显的甲旁亢患者术后由重医附一院下转至重庆建设医院管理。患者转入重庆建设医院后，由重医附一院乳腺甲状腺外科专家医疗团队与重庆建设医院普外科医疗团队共同参与患者术后骨饥饿综合征的诊疗，利用信息化手段与现场指导相结合，通过监测血钙等骨代谢指标、针对性静脉补钙等治疗方式，提高患者生活质量和预后、避免或减少甲旁亢复发。

3.2.3 长期随访  出院后门诊密切随访监测血清钙镁磷氯、25-羟维生素D和PTH等骨代谢指标，根据结果调整钙剂和维生素D的补充剂量。既往指南建议术后病人进行长期随访，术后1年内随访3～4次，术后1年以后每年至少随访1次^[4]。我们建议增加随访时间和频次，术后1周即开始随访监测骨代谢指标，具体随访时间与频率根据随访结果调整，从而避免因术后低钙、维生素D缺乏、骨饥饿综合征等引起甲旁亢的复发。

部分原发性甲旁亢非原发，可能是因CVI导致的继发性甲旁亢发展演变而成的三发性甲旁亢，此类疾病可防可治。同时人群中普遍存在CVI，使大部分人处于低血钙水平或负钙平衡状态，由此导致的甲状旁腺功能增强或亢进的人群众多。在原发性甲旁亢全方位全周期管理中，将钙镁磷氯、25-羟维生素D和PTH等骨代谢指标纳入体检项目，对甲旁亢进行常规筛查、早期发现并及时干预，可有效预防CVI导致的继发性甲旁亢发展为功能不可逆转的三发性甲旁亢，防治PTH过量分泌致骨质疏松或骨量下降、肾结石、转移性血管钙化、全身异常迁徙性钙质沉着等全身疾病。提高临床对CVI问题的重视，倡导“12+5+1”多科联合诊疗模式，可有效提高原发性甲旁亢的诊疗效果。此外，骨饥饿综合征是原发性甲旁亢患者术后恢复健康的一大挑战，术后需精细管理并长期随访。“双向转诊”模式对于原发性甲旁亢患者术后骨饥饿综合征的诊疗具有重要意义，可有效提高甲旁亢患者的生存质量和预后，避免或减少甲旁亢复发。

来源   中华内分泌外科杂志

原发性甲旁亢诊治2020

编译 陈康

原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)是一种常见的钙稳态失调疾病。近年，报道其发病率估计为女性66/10万人年，男性25/10万人年（JCEM, 2013;98(3):1122-1129；美国数据）。20世纪70年代（发达国家）-90年代（部分发展中国家）采用常规生化Panel检测致PHPT发现增加，由于早发现早治疗，该病从以往较为罕见、表现明显的疾病，逐渐转变为当前症状较轻且不易察觉的疾病。

PHPT可表现症状或无症状。症状性患者会出现肾结石和骨质疏松性骨折。在发达国家，仅约15%的PHPT患者有明显症状（Surgery.2019;165(1):99-104），我国症状性患者的比例估计也在降低，而在常规实验室筛查较为落后的国家，这一数字可能更高。无症状患者的疾病是偶然发现的，但可能已经伴有可测的终末器官表现，如皮质骨密度降低、高尿钙、肾钙质沉着症和肌酐清除率降低。PHPT经常是一种进行性疾病；大约四分之一没有疾病初始证据的患者，在确诊后5年内出现器官表现（Surgery.2019;165(1):99-104.）。疾病进展的概率似乎独立于高钙血症严重程度。

无症状PHPT患者通常报告非特异性症状，如疲劳、焦虑、抑郁和认知功能障碍。这些神经精神症状在PHPT病患者中似乎比在普通人群中更常见，但因果关系尚未完全确定。非常轻微的PHPT病患者可能没有任何疾病的客观或主观表现。

诊断

PHPT是门诊病人高钙血症的最常见原因。在实验室反复确认高钙血症后，应仔细评估高钙血症的症状和潜在原因(见图表)。继发性甲状旁腺功能亢进的原因(如维生素D缺乏、肾衰竭、利尿剂使用)应在评估过程中排除。PHPT诊断通过生化评估得到证实，但是生化异常谱（存在不同的生化异常）会使诊断复杂化。

• 在典型PHPT，血清钙水平和血清甲状旁腺激素水平升高。

• 正常激素型PHPT是一种以血清钙水平升高和血清甲状旁腺激素不恰当的处于正常水平(非抑制)为特征的疾病变体。

• 第三种是正常血钙PHPT，其特征是正常的血清钙水平和升高的血清甲状旁腺素水平，这可能是典型PHPT的先兆，因为随着时间的推移，这些患者中的一部分会发展为高钙血症。

PHPT的生化谱是动态的；多达三分之二的正常激素型PHPT患者可能会暂时恢复到正常状态，多达四分之三的典型PHPT患者可能会在5年内的某个时间点表现较轻的生化异常状态（Endocr Pract. 2019;25(5):470-476.）这些波动的临床意义尚不清楚。

定位异常腺体的影像检查对PHPT的定性诊断没有作用。相反，一旦基于生物化学和临床基础做出手术决定，定位检查应被用来为手术策略提供信息。

图表 疑似原发性甲状旁腺功能亢进症的诊断和治疗流程

何时需要手术？

甲状旁腺切除术是PHPT的根治治疗方法，适用于有症状的患者（JAMA Surg.2016;151(10): 959-968.）。然而，无整张患者选择进行甲状旁腺切除术一直是相当有争议的话题。美国内分泌外科医生协会(AAES)在2016年发布了一套指南（JAMA Surg.2016;151(10): 959-968；该指南中文版本见公众号内链接：指南共识 l 2016AAES指南：原发性甲状旁腺功能亢进症根治治疗指南（美）-中译全文**）除了AAES对神经精神症状患者的手术建议外，大多数无症状患者的手术适应症与其他指南推荐的相似。这是基于几个小的随机临床试验，证明甲状旁腺切除术后症状改善。

甲状旁腺切除术的结局

在大多数未经治疗的PHPT患者中，随着时间推移，观察到皮质骨丢失（Ann Intern Med.2016;164(11): 715-723.）。甲状旁腺切除术后，骨密度改善，骨折风险降低。这些获益在符合手术指南标准的患者和不符合标准的患者中同样都观察到（Ann InternMed.2016;164(11): 715-723.）。最近的一份报告表明，甲状旁腺切除术失败后的骨折风险大于甲状旁腺切除术成功后的骨折风险，与非手术治疗的骨折风险相似(Surgery. 2018;163(1):17-21.)。甲状旁腺切除术后骨骼结果的数据主要基于观察性研究，受限于混杂因素。文献缺乏对甲状旁腺切除术和观察之间进行比较的随机临床试验，但存在少量文献似乎支持手术后骨密度改善的一些发现。

由于PHPT早期诊断，症状性肾结石的患病率正在下降，但肾结石仍影响约10%的未治疗患者（Surgery.2019;165(1):99-104.）。甲状旁腺切除术后，新肾结石的形成率急剧下降，但复发风险没有完全缓解（Ann InternMed.2016;164(11): 715-723.），这可能是由于受损的尿路上皮为复发结石的形成提供病灶。当由有经验的外科医生进行手术时，甲状旁腺切除术的治愈率超过95%，并发症（包括出血、低钙血症和喉返神经损伤）发生率低（Clin Endocrinol Metab.2019;33(5):101287；Surgery. 2017;161(1):54-61.）。甲状旁腺切除术后复发的风险可能比以前认为的要大。一项研究报告称，在10年的随访期内，复发率为14.8%（Surgery. 2017;161(1):54-61.）。甲状旁腺在此切除与初次手术相比，并发症和手术失败的风险更高。

PHPT可能存在治疗不足。可能由于医疗体系问题，在美国有症状患者和无症状患者符合手术标准的甲状旁腺切除术率较低(分别为23%和26%)（JAMA InternMed.2019;179(9): 1220-1227.），国内更突出的可能在于诊断率低。在美国，对符合手术标准且Elixhauser共病指数评分为0的患者进行的亚组分析也发现治疗率较低(17%)。

非手术管理

PHPT的非手术治疗包括监测终末器官损害发生和进展。应当对不符合手术标准的无症状患者进行监测。建议每1至2年进行一次实验室检测和骨密度测定(图)。长期观察研究表明，许多无症状PHPT病患者病情稳定，可安全随访观察数年。

由于文献中随机临床试验数量较少，PHPT非手术治疗的证据有限。需要长期数据来评估不良事件，如骨折、肾结石和慢性肾脏疾病恶化的发展。未来如能退出一项针对轻度PHPT患者的临床试验，将使该领域获益，此项试验的患者应被随机分配到甲状旁腺切除术或进行长期随访(可能超过10年)的监测，以比较不良结果发生率的差异（JAMA Surg.2016;151(10): 959-968.）。理想情况下，这样的研究将涉及大规模多中心设计。

小结

临床中常规检测血清钙，同时导致了PHPT发现增加以及典型病例的比例降低。无症状PHPT是发达国家最常见的临床表型。尽管公布了无症状患者的治疗指南，但手术治疗率仍然很低(20%-30%)（JAMA Intern Med. 2019;179(9): 1220-1227）最近对甲状旁腺切除术后骨骼结果的研究表明，骨密度的改善与骨折风险的降低相对应。然而，研究受限于缺乏关于无症状PHPT治疗的高质量随机临床试验，目前对甲状旁腺切除术获益的理解主要基于观察数据。应当对不符合手术标准的患者进行监测。尽管不符合标准，但仍希望进行手术的患者应参与风险/获益讨论。应仔细考虑患者的预期寿命、甲状旁腺切除术的潜在益处、手术并发症的风险、内科合并症和外科医生经验。

来源   CK医学

河北北方学院附属第一医院内分泌科简介

1989年成立内分泌专业组，2003年独立门诊，2006年独立病房，2011年独立病区。内分泌科是张家口市内分泌代谢专业唯一具有硕士研究生招收与培养资质的科室，张家口市唯一具有内科学（内分泌代谢）专业国家级住院医师规范化培训招收与培养资质的科室。国家级药物临床试验质量规范（GCP）备案专业，中华医学会糖尿病健康教育管理认证单位，糖尿病院内血糖管理培训实践基地，河北省生长发育与矮小症专病联盟单位，河北省罕见病成员单位，共青团河北省青年文明号。多次承办河北省省级继续教育项目和国家级继续教育项目，曾多次获得过院级的“先进科室”、“先进护理集体”等称号。内分泌科将努力建成医德高尚、医术精湛、服务优质、团结协作的学习型团队，集医教研于一体、以内分泌代谢疾病为诊疗特色的京西北区域国家重点内分泌专科。

内分泌科年门诊量6.4万人次，病房床位68张，年住院2021人次。内分泌科现有医生17人，其中主任医师2人，副主任医师6人，主治医师5人，住院医师4人。内分泌科现有护士17人，其中主管护师7人，有2名护士持有糖尿病教育专科护士证。

内分泌学科是院级重点学科，开设有内分泌专家门诊、生长发育门诊、肾上腺门诊、肥胖门诊、甲状腺门诊、普通门诊、宣教门诊。糖尿病与甲状腺疾病为内分泌科常见疾病，目前内分泌科开展的亚专业包括生长发育、内分泌高血压、肥胖和特殊类型糖尿病，涉及病种包括糖尿病、甲状腺疾病、生长发育异常、肾上腺疾病、垂体疾病、性腺疾病、骨质疏松、肥胖等内分泌代谢疾病。

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