▎药明康德内容团队编辑
根据《2024年癌症统计报告》，结直肠癌的新发病例数量在男性和女性中的排名均为第三，是极为常见的癌症类型。2024年，美国估计将有超过15万的结直肠癌新发病例。
今天，健康榨知机带大家一起了解结直肠癌新辅助免疫治疗相关的知识。新辅助治疗是针对可手术切除肿瘤患者的术前治疗，其可能优势包括使肿瘤缩小、清除微转移灶、降低手术难度、减少术后复发和改善患者预后。越来越多的研究认为，新辅助治疗的应用可获得相比直接手术联合辅助治疗更好的肿瘤学结局。结肠癌和可切除的转移性结直肠癌的新辅助治疗多以药物为主，包括化疗药物和靶向药物等；直肠癌的新辅助治疗目前以放疗为基础，联合化疗药物。目前，新辅助放疗和化疗+手术切除，是局部进展期直肠癌（LARC）的标准治疗方法，能让10%-30%的患者获得病理完全缓解。这种模式能够更大限度地降低局部复发风险，但远期生存率获益不太理想，而且部分结直肠癌类型使用常规疗法的效果不如其他患者。![]()
图片来源：123RF
注：新辅助治疗后的效果可以通过多种方式进行评估，其中有两个重要评估指标：- 病理完全缓解（pCR）：是一个重要的新辅助治疗反应的指标，是指在手术切除的组织样本中，通过病理学检查没发现任何残留的癌细胞，也就是说“患者体内的癌细胞几乎完全消失”。
- 临床完全缓解（cCR）：是指在临床检查、影像学检查和实验室检查中，患者体内的肿瘤迹象完全消失，没有可检测到的肿瘤残留。
比如错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤，占结直肠癌的15%~20%，具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常规放化疗抵抗等特点（经过新辅助放化疗和手术治疗后，病理完全缓解率明显低于MSI阴性患者）。好在，近年研究显示，免疫检查点抑制剂（目前应用较广泛的是PD-L1[程序性死亡蛋白配体-1]和PD-1[程序性细死亡蛋白-1]抑制剂）对此类人群疗效较好，有根治潜力。注：微卫星不稳定（MSI）是指DNA错配修复（MMR）功能出现异常时，微卫星（细胞基因组中以少数几个核苷酸为单位串联重复的DNA序列）出现复制错误又得不到纠正，导致错误不断累积、序列长度或碱基组成发生改变的现象，也是预测实体瘤免疫治疗疗效的重要生物标志物之一。MSI根据程度可以分为微卫星高度不稳定（MSI-H）、微卫星低度不稳定（MSI-L）和微卫星稳定（MSS）。MSI-H/dMMR型肿瘤由于体细胞突变的数量大大增加，表达大量的新抗原，使它们比突变少的肿瘤对免疫疗法更加敏感。PD-1蛋白是免疫细胞（T淋巴细胞）表面上的一种免疫检查点，本身起保护作用，用于防止免疫细胞过度激活，伤及自身正常细胞。PD-L1是PD-1的配体，在正常情况下其功能是与T淋巴细胞表面的PD-1结合，像“刹车”一样，阻止T细胞激活。但狡猾的癌细胞也会借助上述原理，踩下T淋巴细胞的“刹车”、从而让癌细胞逍遥法外。因此，人类开发出了两类免疫治疗新药——PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，不同于手术、放化疗和靶向治疗，它们能通过恢复患者自身的免疫系统来抗癌。不过，此前研究发现，与dMMR或MSI-H结直肠癌相比，pMMR或MSS肿瘤对免疫治疗反应欠佳。但在直肠癌中，仅有5%左右为dMMR/MSI-H，绝大多数为“免疫沙漠型”或pMMR/MSS，可能无法从新辅助放化疗中完全获益。![]()
图片来源：123RF
近年来，科学家就如何提高这类肿瘤的疗效展开了诸多探索，免疫治疗联合放化疗的策略成了探索的热点。从现有不多的研究数据看，和单纯放疗相比，似乎pMMR患者进行免疫治疗联合放疗后的pCR率有较大幅度的提高（可达46.2%）。比如代号为“VOLTAGE-A”的2期临床试验，就评估了新辅助放化疗后+手术治疗前后序贯PD-1抑制剂免疫治疗，对首发局部进展期直肠癌患者的有效性。
新辅助放化疗+手术前后联合纳武利尤单抗，近100%这类患者3年没复发
这项研究纳入了37名MSS患者（为队列A1）和5名MSI-H患者（为队列A2），他们都是局部进展期直肠癌患者（局部3-4期、任意N[肿瘤可能已经扩散或未扩散到附近的淋巴结]、M0[影像学检查无远处转移]、肿瘤距肛缘12 cm以下）。
所有参与者都接受了新辅助放化疗（放疗50.4 Gy，同期卡培他滨1650 mg/m2）；放化疗结束后，其中经影像学评估无远处转移的患者，14天之内开始纳武利尤单抗治疗（240 mg，每两周一次）；3个疗程后如果确认无疾病进展，则继续用药2个疗程。末次治疗结束后14天以内进行根治性切除手术和术后辅助化疗。
短期结果于2020年发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上：
后来，这项试验的长期结果于2023年发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上：在中位随访44.8个月（范围为25.7-58.9个月）时，MSS患者的3年无复发生存率和3年总生存率分别为79.5%和97.4%，MSI-H患者的这两个指标均为100%。
总的来看，试验中MSI-H患者的反应尤其出色，治疗组60%的人肿瘤几乎完全消失、100%的人活过3年而且无复发，达到了让人较为满意的结局。
![]()
图片来源：123RF
2024年8月，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在《癌细胞》（Cancer Cell）发表的重磅研究还发现，新辅助放化疗联合PD-1抗体信迪利单抗（sintiliumab）治疗pMMR/MSS局部进展期直肠癌患者，可增加完全缓解率，且安全可控。试验中，新辅助放化疗后达到临床完全缓解（cCR）的患者只需再进行4个周期的化疗，此后密切随访观察（等待观察策略），如果持续完全缓解，后续可能就不用再做根治性手术和放化疗了；如果没达到的，再按计划手术+术后辅助化疗。
结果发现：在134名患者（实验组和对照组各有67例）中，实验组的52名和对照组的51名患者接受了手术。其中手术实验组和手术对照组分别有21例和16例患者达到pCR（完全缓解率44.8% vs 26.9%）。
在未接受手术治疗的患者中，未手术实验组（15名）和未手术对照组（16名）在接受新辅助治疗后，分别有11名和2名患者实现了完全临床缓解。尽管实验组有2名选择“等待观察策略”的患者后来还是进行了手术，但未手术实验组的完全缓解率依然显著高于未手术对照组（60% vs 12.5%）。
此外，实验组和对照组分别有9名（实现完全临床缓解）和2名选择“等待观察策略”的患者持续约14个月没有复发和转移，部分患者最长近3年（约40个月）。
这意味着，pMMR/MSS局部进展期直肠癌患者仅使用新辅助放化疗联合信迪利单抗治疗后，如果肿瘤“完全消失”，即使不做手术，也有一定机会持续1-3年不出现复发和转移。
需要提醒的是，免疫治疗用于结直肠癌的新辅助治疗数据仍然较少，而且目前还存在较多争议, 并非所有患者都能从免疫治疗中获益。
本文提到的治疗方法还在临床试验阶段、仍存在一些局限性，比如入组的患者是经过严格筛选的，而且人数较少，并不意味着这类疗法可以推广到所有这类结直肠癌患者。请各位患者理性看待科学试验结果，实际的治疗仍应以目前广泛使用、经过多年实践的标准治疗方案为准，听从医生的指导。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024》，目前不可切除的结肠癌和肿瘤下极距肛缘10 cm以上的高位直肠癌，新辅助治疗原则包括：
而对于肿瘤下极距肛缘 10 cm以下的中低位直肠癌，新辅助治疗原则包括：
术前放化疗的治疗策略仍是中低位局部晚期直肠癌（2、3期）的标准治疗策略。
术前放疗前后加强全身化疗强度是总趋势，多项研究表明可带来生存获益或提高pCR，但具体何种方式最佳尚不清楚。不建议临床试验以外在直肠癌放疗的同时应用贝伐珠单抗或西妥昔单抗等靶向药物。而对于保肛存在技术难度但保肛意愿强烈的患者，可考虑手术前给予更高强度的治疗方案以追求高pCR率。
对于pMMR/MSS 的患者，此前已有数个2期研究提示：新辅助放化疗联合免疫治疗可以获得更高的病理学完全缓解。首个评估新辅助短程放疗序贯免疫和化疗治疗局部进展期直肠癌的3期试验（UNION）证实，患者可获得显著的病理学完全缓解，其远期疗效仍在随访中。
肿瘤免疫治疗的历史起源于1891年，当时威廉·科利（William Coley）医生尝试了癌症的免疫治疗方法，自那以后，该领域经历了超过一百年的演变。事实上，关键的科学发现和技术创新主要集中在最近的四十年里。在过去四十年中，癌症免疫疗法领域经历了显著的发展和创新。1980年代初期，科学界开始探索T细胞和单克隆抗体在癌症治疗中的应用。在同一时期，T细胞受体（TCR）的功能被明确，这一发现为后续免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法以及治疗性癌症疫苗等领域的后续突破奠定了基础。1980年代中期，首个免疫检查点分子——细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）的发现，为未来检查点抑制剂的研发奠定了重要基础。1990年代晚期，首个用于癌症的单克隆抗体、同时也是靶向免疫药物——用于治疗非霍奇金淋巴瘤的利妥昔单抗（商品名：美罗华）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。2004年，治疗转移性结直肠癌的西妥昔单抗（商品名：爱必妥）等更多单克隆抗体疗法获得美国FDA批准。![]()
图片来源：123RF
免疫检查点抑制剂的疗效，最早是在转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌中被证实，如美国FDA于2011年批准的CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（商品名：逸沃）、2014年批准的两款PD-1抑制剂纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）、帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）。2010年开始，科学家尝试将免疫治疗用于直肠癌，遗憾的是1期研究结果未显示有效，但意外发现1例dMMR且MSI-H结直肠癌患者获得长时间的完全缓解。2015年，代号为“KEYNOTE-016”的研究首次发现，dMMR或MSI-H转移性结直肠癌能从PD-L1抑制剂免疫治疗中显著获益，开启了结直肠癌免疫治疗的新时代。这表明，免疫治疗有可能改善原效果不佳的部分结直肠癌患者结局。此后的CheckMate-142和KEYNOTE-177等研究，分别探索了dMMR或MSI-H转移性结直肠癌后线及一线治疗的价值。CheckMate-142研究纳入了76%二线及以上化疗和（或）靶向治疗后的人群，客观缓解率和疾病控制率仍分别高达69%和84%，完全缓解率为13%。KEYNOTE-177研究中位随访32.4个月的结果显示，帕博利珠单抗单药组的疾病无进展生存期（16.5个月比8.2个月）以及生活质量均优于化疗组。据此，2020年，美国FDA批准帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR进展期结直肠癌的一线治疗方案。类似地，纳武利尤单抗治疗MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌患的适应症，也于2017年获美国FDA批准。MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的治疗结果，极大地鼓舞了免疫治疗在术前治疗中的探索。于是，科学家继续着手将免疫治疗联合传统的新辅助放化疗，期望进一步提高疗效、甚至豁免手术治疗和放疗。目前已有包括VOLTAGE-A试验在内的多项初步临床研究获得了出色的反应。不过，结直肠癌新辅助治疗联合免疫治疗仍在临床研究阶段，希望未来能有更多的研究和病例证实它的疗效，让这一疗法真正惠及广大患者。自2005年12月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的结直肠癌相关药物如下：![]()
注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年11月28日。如有遗漏，欢迎补充。
（mCRC：转移性结直肠癌；CRC：结直肠癌；MKI：多激酶抑制剂；TYMP：胸苷磷酸化酶；TYMS：胸苷酸合成酶；VEGF：血管内皮生长因子；EGFR：表皮生长因子受体）
另外，你可能还想知道：
得了最常见的消化道癌症，做好这件事，减少复发、活得更久身体若出现3个异常，可能是肠子里的这种“肉”癌变了……
点击下方名片关注【健康榨知机】
在消息对话框回复： 肠癌
获取更多相关健康知识
[1] Global
cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide
for 36 cancers in 185 countries. Retrieved Nov 29, 2024, from
https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21834[2] 武爱文, 李英杰. 结直肠癌新辅助免疫治疗的应用现状以及争议和挑战 [J] . 中华胃肠外科杂志, 2022, 25(3) : 185-192. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20211219-00510.[3] 史文松, 等.肿瘤病理完全缓解的手术指征及治疗决策探讨 [J] . 医学与哲学, 2024, 45(21): 69-72.[4]
Satoshi Yuki et al., (2020). Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab
monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative
chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite
instability-high locally advanced rectal cancer. JCO. DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4100[5]
Yuichiro Tsukada et al., (2023）. Survival outcomes and functional results of VOLTAGE-A:
Preoperative chemoradiotherapy (CRT) and consolidation nivolumab (nivo) in
patients (pts) with both microsatellite stable (MSS) and microsatellite
instability–high (MSI-H) locally advanced rectal cancer (LARC). JCO. DOI:10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.108[6]
Xiao WW, Chen G, Gao YH, et al. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or
without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A
randomized clinical trial. Cancer Cell. 2024 Jul 24:S1535-6108(24)00269-1. doi:
10.1016/j.ccell.2024.07.004. Epub ahead of print. PMID: 39094560.[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024. 北京：人民卫生出版社，2024,3.
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「健康榨知机」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。
如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com
健康榨知机 丨药明康德团队打造
微信号 : ey_global
▇ 关注我们，掌握新鲜有料的健康资讯
分享、点赞、在看，传播健康知识 ![]()
