医会医言 | 孟祥瑞教授：食管癌精准治疗与多学科合作探索
学术
健康
2024-07-31 17:31
上海
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2024年7月5-7日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China”在广州成功召开。
会议期间，医会宝特邀郑州大学第一附属医院孟祥瑞教授分享了食管癌精准治疗与多学科合作探索相关话题。
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您在大会上报告了本年度食管癌的研究进展，能否请您简单分享一下关于2023年食管癌领域的国内研究亮点。
2023年，国内在食管癌领域取得了显著进展，主要体现在外科、内科、放疗及转化治疗方面。免疫联合新辅助治疗最优方案的探索依然是2023年度食管癌研究的热点。新辅助免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合放化疗研究层出不穷，但仍缺乏多层次比较的随机对照研究。从目前的证据来看，新辅助免疫+放化疗相比于新辅助放化疗，病理完全缓解（pCR）率在数值上有一定提高（50% vs. 36%，P=0.19），新辅助免疫+化疗也取得了优于单纯化疗的pCR率，但上述pCR率能否转化为生存优势还有待Ⅲ期随机对照研究进行验证。在2023年，中国专家在NATION-1907研究中首次尝试了免疫单药的新辅助治疗。该研究报告了较高的pCR率和主要病理学缓解（MPR）率，以及理想的2年总生存期（OS）率和无复发生存（recurrence-free survival，RFS）率，研究还发现免疫富集表型的肿瘤微环境（TME）与良好的治疗效果相关，而成纤维细胞富集型TME则可能指向治疗抵抗。NATION-1907研究不仅提供了新辅助免疫治疗的有效性和安全性数据，而且通过深入分析TME的变化，推动了对ESCC免疫治疗机制的理解，对于提升ESCC的精准诊疗水平，提高患者的生存获益具有重大意义，为未来的治疗提供了重要的科学依据和方向。 在内科治疗领域方面，在免疫治疗+化疗成为晚期食管癌标准治疗后，对于一线治疗的研究大多数为“加法”，也发现一些“减法”方案疗效优异且不良反应更轻。“加法”能否带来更多的获益？哪些患者适合做“加法”及做“何种加法”？哪些患者适合做“减法”？这些均是亟需解决的问题。目前正在进行的临床研究入组的均为全人群，部分研究结果并未看到明确的额外获益，如一线免疫治疗+化疗联合TIGIT单抗或EGFR单抗；部分研究客观缓解率（ORR）或无进展生存期（PFS）有所提升，如一线免疫治疗+化疗联合VEGF-TKI或FGFR抑制剂；在众多方案中，“去化疗”的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Checkmate-648研究）和TQB2450+安罗替尼方案均获得了不劣于化疗的结果。这些加减法的方案能否带来最终OS获益一方面需要Ⅲ期研究进行验证，同时，明确上述研究中应答人群的特征，基于这些特征人群开展临床研究应是未来精准治疗的方向。如何逆转免疫治疗获得性耐药是临床面临的另外一个挑战。目前针对食管癌免疫耐药后的研究多为免疫跨线，且纳入的均为全人群，仅有“PD-1抗体+VEGF-TKI”“PD-1抗体+FGFR抑制剂”“EGFR单抗±PD-1抗体”“PD-1抗体联合放疗”有一些数据，且均为单臂研究，样本量较少，缺乏应答人群的特征检测结果。“PD-1抗体+化疗”作为目前晚期食管癌一线的标准治疗模式存在患者疗效不一、获益提升有限的问题，亟需预测获益患者的有效手段及可用于联合治疗的增效靶点等问题。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队基于JUPITER-06研究分析数据，建立了以基因组特征为依据的基于基因组学的食管癌免疫肿瘤学（EGIC）分型。作为首个面向“PD-1抗体+化疗”治疗模式下晚期ESCC免疫治疗的基因组生物标志物探索，该研究通过对免疫原性指标的优化和对耐药相关的致瘤变异事件的系统性鉴定及多维度整合，构建了可以精准预测化疗背景下PD-1抗体治疗获益的EGIC分型，促进了晚期ESCC免疫治疗的个体化决策。 ESCC异质性强，患者的临床表现也不尽相同，治疗效果存在显著的异质性。对ESCC进行有效的分子分类，寻找有效生物标志物用于预测患者对治疗的响应和受益，将对ESCC的精准医疗意义重大。北京大学詹启敏、中国医学科学院刘芝华团队针对155个ESCC患者样本进行全基因组、转录组、甲基化和蛋白质组进行测序，从多组学角度确定了四种ESCC分子类型：细胞周期通路激活型（CCA）、NRF2通路激活型（NRFA）、免疫抑制型（IS）和免疫调节型（IM）。该分型首次制定了食管鳞癌分子分型分类标准，发现了更多食管鳞癌患者的特异靶点，为后续开展针对食管鳞癌的药物研发、临床试验提供数据和证据的支持。 综上所述，尽管2023年在食管癌领域没有出现颠覆性的突破或改变格局的进展，但在免疫治疗基础上，无论是分子分型、个体化精准治疗还是新辅助治疗方面，都进行了许多尝试和探索，取得了重要进展。针对晚期食管癌，您能否简单谈一谈当前的治疗模式还面临着哪些挑战？
总体来说该研究应该说是国际上第一项随机临床实验，填补了空白。我相信未来的指南也会引用，也希望这个研究能够改变中国当前普遍还在使用延长抗凝的现状，能规范参照指南，目前在欧美国家延长抗凝治疗的比例非常低，更符合指南。希望RIGHT研究能起到推动作用，规范国内延长抗凝，避免常规尤其是大范围应用。
在晚期食管癌的一线治疗中，指南仅推荐免疫联合化疗模式，这巩固了对食管鳞癌全人群的标准免疫化疗治疗。然而，这一标准治疗模式对ORR、PFS和OS的提升有限，整体生存时间并未突破两年，最长为18个月。近年来的转化和分子分型研究，包括新型靶向药物的问世，为未来食管癌一线精准治疗提供了可能性，以期实现更好的生存获益。 在一线食管癌治疗中，不同患者适合不同的治疗策略。一些患者可能适合“加法治疗”，而另一些则适合“减法治疗”。①靶向治疗：抗血管的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）、表皮生长因子受体（EGFR）的大分子单抗以及未来的抗体-药物偶联物（ADC）。③局部治疗：对于部分寡转移或无转化治疗机会的患者，放疗的加入可以带来生存获益，即使没有手术机会。“减法治疗”同样展现出潜力：“去化疗”的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Checkmate-648研究）和TQB2450+安罗替尼方案均获得了不劣于化疗的结果。这表明很多晚期食管鳞癌患者可能不需要接受标准化疗，双免或双抗或是免疫联合靶向治疗可能更适合部分患者。虽然一线免疫治疗联合化疗取得了突破，但是即使有应答的患者仍有50%的人群在未来会出现获得性耐药。如何逆转免疫治疗获得性耐药是临床面临的另外一个挑战。目前食管癌二线治疗处于混乱状态，免疫原发耐药和继发耐药的在食管癌中定义、不同耐药方式的治疗策略、是否需重新活检等问题都亟待解决。虽然在2024年CSCO指南中注释了在一线免疫化疗进展后，二线可用安罗替尼联合PD-1治疗，但这针对的是全人群。对于免疫耐药人群，还需更多治疗方案的加入。此外，基于患者的分子分型选择合适的个体化治疗方案也是未来的重要方向。综上所述，虽然当前标准治疗模式对晚期食管癌的提升有限，但通过加法和减法的治疗策略，以及深入研究免疫耐药机制和二线治疗方案，可以为患者提供更多个体化和精准的治疗选择，进一步延长生存期。（1）食管癌的分子病理分型还不成熟，部分基于基因组的食管癌免疫分型或基于多组学的食管鳞癌分子分型都需要进一步验证。
（2）针对晚期食管癌的一线治疗，需要在精准分型基础上，明确能从标准的PD-1抗体+化疗方案中获益的人群，不断开发肿瘤免疫治疗新靶点、新药物，寻求联合治疗模式以期协同获得更佳的药物抗肿瘤疗效。
（3）针对晚期食管癌的二线治疗，需要综合评估患者的肿瘤情况及免疫状况，深层次分析耐药原因后予以精准个体化的治疗方案。
（4）已有部分研究证实，晚期“寡转移”食管癌患者在系统性治疗基础上加入局部治疗可延长生存。但目前缺乏对“寡转移”的定义和局部治疗的选择推荐，需要随机对照的Ⅲ期临床研究加以验证。
（5）未来食管癌的精准治疗方案的优化需要基础研究、转化研究、临床研究之间有效循环，打造包括临床医生、病理及影像科医生、免疫学家、分子生物学家等基础研究人员、计算机学家、生物工程及材料工程学家等多学科跨领域团队合作多学科、跨领域团队合作。
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孟祥瑞 教授
郑州大学第一附属医院
郑州大学第一附属医院肿瘤科，博士、副主任医师
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会 副主委
河南省抗癌协会食管癌专业委员会 常委
河南省肉瘤专专业委员会 常委
北京癌症防治协会食管癌委员
河南省肿瘤药物临床研究专业委员会委员
河南省老年肿瘤学会委员
河南省化疗专业委员会委员
河南省神经内分泌肿瘤专业委员会委员
声明：本文由医会宝编辑部根据孟祥瑞教授采访内容整理，仅用于交流学习，未经授权禁止转载！
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