成本不过百元，药价却卖到数千元？
相关原料药价格大幅上涨，甚至出现断供现象，致使一些常用药品出现短缺，造成垄断性引起市场失灵的消息时常见诸报端。维护原料药领域市场公平竞争，保护消费者利益和社会公共利益，一直是我国反垄断执法工作的重点。近年来，国家查处了冰醋酸原料药企业垄断协议案、扑尔敏原料药企业滥用市场支配地位案、葡萄糖酸钙原料药垄断案等多件大案、要案。除了国家反垄断部门持续行动，国家医保局也采取了监测预警、函询约谈、信用评价和信息披露等一系列措施进行常态化监管，以期切实降低药品停产断供风险，实现医药领域保供应、稳价格，确保患者用药可及。
我国原料药领域发展现状与问题分析
原料药与药品实行关联审评审批
我国自2017年11月起对药品与药品所用原料药、辅料和包装材料（以下简称原辅包）实行关联审批，即原辅包与制剂共同审评审批的管理制度，原则上不再对原辅包单独进行审评审批（仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药除外）。关联审评审批制度下，药品制剂申请人对所选用原料药、药用辅料和包装材料的质量负责，若关联的原辅包中有一个未通过审评，则药品制剂面临被退审的风险。
以原料药为例，首先由原料药登记人在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站登记平台上登记，药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联。因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料（如进口药品所用原料药等）。
CDE网站登记平台只公开登记品种的登记状态标识（A或I，其中A为Approved状态，即已获批；I为In-process状态，即审核中）、登记号、品种名称、企业或代理机构名称、企业生产地址、原药品批准文号（如有）、产品来源、规格、更新日期和其他必要的信息。
截至2024年8月12日，CDE原料药登记平台共有13238个原料药产品获得批准（标识状态为A），包括11942个国产原料药（产品来源为国产、境内生产）、1296个进口原料药（产品来源为进口、境外生产或港、澳、台生产）。11942个国产原料药中，有8311个为关联审评制度实施前获得批准文号的原料药，另有3631个为新申报且批准激活的原料药（包括2017年11月前已受理但未完成审评审批的原料药注册申请、已受理并完成审评审批的原料药注册申请，以及关联审评制度实施后新登记的原料药）。
过半品种原料药生产企业不足3家
CDE原料药登记平台上13238个获得批准的原料药产品共涉及2197个品种。这2197种原料药中，有1105种的生产企业不超过3家（占比50.3%），其中有525种原料药的生产企业为2至3家（占比23.9%），有580种为独家生产（占比26.4%）。再看生产较为集中的原料药品类情况，有382种原料药的生产企业在10家及以上（占比17.4%），其中有102种原料药的生产企业超过20家（占比4.6%），生产企业最多的原料药品种为艾司奥美拉唑钠57家、利伐沙班53家、硫普罗宁47家、他达拉非46家、盐酸莫西沙星45家（见图1）。
图1 我国已批准激活原料药生产厂家分布情况（以品种数计）
原料药领域存在的主要问题与挑战
一是原料药产权归属不清，带来垄断隐患。我国现行原料药关联审评审批制度要求原料药由生产企业登记，通过审评审批的，向原料药生产企业发放原料药上市许可批准通知书。
这一制度设计本意是统一原料药的生产主体与责任主体，但实践中，一些不具备原料药生产能力的制剂持有人（如B证持有人）提供原料药生产合成技术，委托原料药生产企业生产，进而由受托原料药生产企业在平台中登记。由于原料药经营相对市场化，行政许可仅颁给原料药生产企业，不仅在行政层面未能明晰和保障制剂持有人的实际技术产权，还有可能使得原料药生产企业借此享有一定的定价权，进而反向制衡制剂持有人，从而带来垄断隐患。
二是变更（包括新增）原料药供应商审评时限较长，供应保障存在挑战。根据我国现行药品注册管理制度，如果药品制剂在提交上市注册申请时未与多家原料药供应商关联审评审批（一般情况下，为使药品制剂尽快获批上市，通常生产企业不会与多家原料药供应商关联），上市后需变更或新增原料药供应商，则会面临着不同的程序。若拟变更（包括新增）的供应商原料药是已获得批准的（即平台中状态标识为A），一般需按照中等变更管理，由省级药监部门备案；若拟变更（包括新增）的供应商原料药尚未获得批准（平台中状态为I），则需按照重大变更管理，提交补充申请。
国内有不少药品制剂生产企业自身是不具备原料药生产资质的，需要向原料药企业购买原料药来生产药品制剂。在此情况之下，当制药企业意欲扩大产能时，往往会面对三种选择。第一种是依赖于原本的原料药供应商，看其能否满足企业新增需求。第二种是寻求新的原料药供应商，且该供应商的原料药在平台中的状态（A或I）决定了变更程序的不同。第三种是企业自己投资建设原料药生产厂或生产线来自行生产。此种情况意味着自身生产的原料药需在CDE平台登记并与制剂关联审评审批或申请单独审评审批。由于新登记（状态为I）的原料药通常要经过现场核查与注册检验，至少需200个工作日（所花时间与申请新产品上市无异），当特定时期（如国家药品集中带量采购中标）需要市场放量时，这种变更效率就会为制剂持有人带来产能或供应方面的极大压力，进而引发供应不足或市场短缺。
三是我国原料药领域产业集中度呈现明显分化。数据显示，大量原料药品种在全国仅有少数企业具备生产资质，而其中一些具备生产资质的企业却未必实际投入生产。
如前所述，CDE原料药等级平台上已批准激活的原料药中，有超过一半品类的生产企业不超过3家（占比50.3%），其中独家生产的约占总品种数的四分之一。然而，原料药市场还存在着生产严重同质化的极端现象。已批准激活的原料药中，生产企业超过10家的品种达到总品种的17.4%，其中有11个品种原料药的生产企业超过了40家，最多的一种有57家企业生产。
我国原料药领域垄断频发的原因分析
据我国反垄断执法机构官网显示，截至2023年底，全国共查处原料药领域垄断案件18起，涉及不公平高价、附加不合理交易条件、拒绝交易、搭售等多种垄断行为。市场监管总局（国家反垄断局）发布的《中国反垄断执法年度报告（2023）》显示，2023年，全国共查处垄断协议、滥用市场支配地位案件27件，罚没金额合计21.63亿元，其中约有四分之一（7起）发生在医药行业领域，所涉罚没金额（约17.72亿元）约占全年罚没总额的81.9%。
人为虚抬原料药价格会导致制剂企业成本倒挂、停止生产、供应短缺，最终倒逼制剂价格上涨。比如，“苯酚案”的某药业公司从苯酚生产企业处取得独家代理权，之后自行高价销售苯酚，逐步提高苯酚市场销售价格，并为苯酚生产企业返利；“葡萄糖酸钙案”中三家涉案公司串通，与市场上唯一的葡萄糖酸钙原料药生产企业达成独家代理协议，完全控制我国葡萄糖酸钙原料药的经销渠道，随后不断涨价并附加不合理条件；“氯解磷定案”中某制药企业在通过独家经销协议获取我国氯解磷定原料药全部市场份额后，不断提高原料药价格，制定最低购买数并要求制剂企业每年支付不合理技术服务费。
市场供需不平衡
前文已多次强调，我国原料药领域的市场竞争并不充分，有一半品类的原料药只有3家以下甚至是独家生产企业生产，而其中很多品类对应的药品制剂持有人数量却明显多于原料药供应企业数量，供需关系上存在着不平衡性。
一方面，部分占据垄断地位的原料药供应企业为谋取高额利润，滥用市场支配地位，利用自身竞争“优势”，向药品制剂生产企业附加不合理要求，不允许企业从其他原料药供应商购进原料药，以掌控价格话语权。还有一些原料药和制剂一体化的企业通过垄断原料药达到减少制剂竞争者的目的。另外，也有少数原料药竞争者之间通过隐蔽订立价格同盟或垄断协议等方式，破坏药品制剂的市场竞争秩序，从而控制市场、操纵产品价格。
另一方面，也有部分原料药生产企业迫于城市规划或环保压力，需要进行场地改造或搬迁，产能在一定时期内受到限制，无法为其他制剂生产商提供原料药。例如，2020年孤儿药二巯丙磺钠注射液因独家供应的原料药生产企业搬迁，导致两家对应的制剂生产商断供，药品价格在市场上一度大幅上涨。
面临较高准入门槛
前文已经介绍，我国原料药实行关联审评制度，原料药只有与制剂形成关联才能进行审评审批。虽然制剂持有人看似占据优势和主导地位，对原料药企业的合作选择空间较大，但事实上制剂持有人通常会优先选择已经通过审批（A状态）的原料药，因此，未通过审批（I状态）的原料药其实处于等待“问津”的局面，原料药生产的准入门槛其实在无形中抬高。
不仅如此，我国现有法律法规取消了原本每五年一次的药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice of Medical Products，即GMP）认证管理，药品监管部门通过上市前许可检查、上市后跟踪检查、行政处罚等一系列措施，切实加强了药品制剂上市后的动态监管。这也就意味着，药品监管部门会随时对生产企业执行GMP的情况进行检查，督促企业合规。将GMP贯穿于药品生产全过程，无疑对原料药企业提出了更高要求。在消防、环保、安全生产等多个部门的严格要求之下，原料药生产的准入门槛也在逐步抬高。此外，部分原料药属于创新药原料药，还具有一定的知识产权（专利）门槛。
可替代程度较低
原料药的主要用途为生产药品。作为药品制剂的必备原料，原料药市场需求较大且需求量较为固定。由于原料药的性质特殊，不同种类的原料药互相不具有可替代性，即使是同种类原料药，若生产环境或生产工艺有所变化，生产出来的原料药用途和功效也会有所区别。一种制剂往往只能对应一种特定原料药。前文已经介绍，若需扩大产能或变更（包括新增）原料药生产企业，药品制剂企业须履行复杂的药品变更手续，这也导致了原料药的可替代性较低。
目前，我国医药行业滥用市场支配地位的案件中，以原料药生产企业滥用市场支配地位的情况最为严重。因自身具有一系列特殊属性，原料药生产企业在相关市场领域中较易占据寡头垄断地位。
环保因素加剧供应压力
原料药在生产过程中难以避免会产生大量废水、废气和化学物质，这些都可能导致水土、空气的污染以及生态系统的破坏。由于不少药企生产技术落后，环保措施往往不能持续达标，对环境有着强烈的负外部性。
近年来，为适应我国长期发展目标，国家出台了诸多环保政策，整个社会环保意识也在不断提高，原料药生产企业需要付出更多环保成本，这也在一定程度上导致部分原料药价格上涨，一些企业甚至放弃了部分原料药的生产线。
原料药领域垄断带来诸多负面影响
如上所述，多种原因形成我国原料药领域垄断案件频发的现实环境，对我国医药产业发展带来一些负面影响。
原料药生产企业竞争力下降，研发能力削弱
对于一些原料药生产企业而言，只要参与垄断集团的“协同”行为，其产品便能以异常高企的垄断性价格包销，从而获得超额垄断利润。此种情况下，企业间的竞争关系将不复存在，同时，这些原料药生产企业也无须通过技术创新和工艺优化来提升劳动生产效率。
“躺平”思维一定会带来“不思进取”。长此以往，必将导致我国原料药生产企业的研发能力与市场竞争力下降，实现我国由原料药大国建设成原料药强国的目标将变得遥遥无期。
破坏正常竞争秩序，损害制剂企业合法利益
原料药被垄断后，药品制剂生产企业往往会在采购原料药时被附加诸多不合理交易条件，如将药品制剂交由垄断集团或由其控制的企业销售、对制剂利润进行分成、虚开增值税发票转移利润等，进而造成对应药品制剂的价格暴涨。
如果药品制剂生产企业拒绝配合垄断集团的不合理要求，就会面临原料药断供，从而导致企业部分产品停产，原本已经中标的集采药品被迫弃标。如此不仅损害了药品制剂生产企业的合法利益和药品市场的竞争秩序，还会直接危害广大患者的用药可及性与生命健康。
供应链失衡，影响药品供应稳定性
在医药产业的供应链结构中，原料药生产环节占据着关键的上游地位，药品制剂企业则构成了中游产业，医院、药店及患者代表着下游终端市场。
原料药生产商的数量相对有限且市场准入门槛较高。与之形成鲜明对比的是，中游药品制剂生产企业众多、下游市场更是需求庞大。这种供需关系必然会导致供应链呈现出显著的不均衡状态，出现所谓的“上游强势，下游弱势”格局。在此格局之下，处于上游的原料药生产商对处于中下游的药品制剂生产企业具有决定性的影响力，使得药品制剂生产企业在面对上游原料成本上涨时往往缺乏有效的应对策略，只能被迫接受高昂的原料成本，这也对药品供应的稳定性构成了潜在威胁。
原料药和制剂价格疯涨，增加医药负担
一旦原料药被垄断，即使在原材料价格没有太大变化的情况下，原料药和药品制剂的价格也会数倍甚至数十倍地上涨。鉴于药品的特殊性，其价格形成机制与成本结构对普通消费者来说往往是并不透明的。
在药品供应短缺的情况下，消费者通常缺乏有效的比价工具，并且难以获取原材料供需状况、生产成本等关键信息。这种信息不对称以及对药品的刚性需求，也会加剧公众经济负担，对医保基金的可持续性构成潜在威胁。
我国原料药领域反垄断管理及医保规制政策
原料药垄断行为直接危害市场秩序与广大患者生命健康。近年来，党和国家十分关注医疗这一民生问题，通过有针对性地立法与出台政策措施等不断对相关情形予以规范。市场监管总局和国家医保局等有关部门也在持续加大原料药领域的反垄断执法力度。
2022年8月，新修正的《中华人民共和国反垄断法》正式实施，为新时代强化反垄断、推进全国统一大市场建设奠定了法治基础。市场监管总局自2023年4月起施行了《制止滥用行政权力排除、限制竞争行为规定》《禁止垄断协议规定》《禁止滥用市场支配地位行为规定》等多部配套规章，进一步完善了我国反垄断法治体系。在原料药领域，国务院办公厅印发《关于进一步做好短缺药品保供稳价工作的意见》，要求实现原料药和制剂在注册、生产、采购、价格等方面的信息联通共享，提高监测应对的灵敏度和及时性。不仅如此，各有关部门也通过制定规章政策等相关文件，持续关注并打击原料药领域的垄断行为。
为了向参保人提供高质量、有效率、可负担的医药产品，国家医保局针对药品行业的垄断控销、虚增成本和以缺逼涨等问题，采取了一系列措施进行常态化监管。
2019年12月，国家医保局印发《关于做好当前药品价格管理工作的意见》，通过多种渠道监测国内外药品价格，及时预警并应对异常变动，特别是对《国家短缺药品清单》和《国家临床必需易短缺药品重点监测清单》中的药品进行重点监测，以预防恶意涨价和搭车涨价行为。
2020年8月，国家医保局进一步强化监管力度，发布《关于建立医药价格和招采信用评价制度的指导意见》，通过实施信用评价制度，将药企的信用状况与市场准入、招投标等挂钩，对给予回扣、垄断涨价等问题突出的失信医药企业采取适当措施，提高垄断等行为的违规成本，促进医药企业按照“公平、合理和诚实信用、质价相符”的原则制定价格，促进医药产品价格合理回归。同时，国家医保局运用信息披露等手段，如发布药品价格监测预警信息、披露约谈结果和价格成本调查结果，以及公开曝光违规失信案例，以推动药品价格的透明化，减少市场信息不对称现象，加强社会监督。
近年来，国家医保局持续强化药品价格常态化监管，综合运用一系列手段，有力有效地处置了一批通过虚抬原料药价格、倒逼制剂价格上涨的问题。数据显示，国家医保局在2023年累计约谈企业23家，涉及30个品种，约谈药品平均降价超40%。
在笔者看来，未来国家医保局可进一步加大监管力度，守好以下三大“关口”。其一，对于纳入医保谈判与药品集中带量采购的短缺药品，既要掌握其价格异常变化，也要了解原材料市场行情，充分掌握药品的成本信息，组织专家做好测算。其二，与市场监管总局、国家药监局、国家卫生健康委等多部门互通监管信息，建立大数据信息库，利用大数据监测，掌握短缺药品的价格变化、成本要素等信息。其三，加强多部门执法协作，通过联合监管提高监管的效率和精准度，共同构建打击原料药领域垄断行为的有力防线。（ZGYB-2024.09）
作者 | 邵蓉 华焱钊 中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心
来源 | 中国医疗保险
编辑 | 崔秀娟 高鹏飞
