代谢涵盖了生物体内进行的一连串化学反应，这些反应共同作用以支持生命活动。它主要由分解和合成两大类过程构成，既包括物质的转化也涉及能量的产生与消耗。
细胞通过调整其代谢途径来适应不同的环境刺激和压力，这一过程被称为代谢重编程。这种现象在许多疾病状态中广泛存在，涵盖了糖、脂肪和氨基酸等多种代谢路径，对疾病的起始和进展具有重要影响。特别是在肿瘤学领域，这种现象表现为肿瘤细胞偏好通过有氧糖酵解来产生能量，这一过程也被称为瓦伯格效应。尽管这种方式生成的ATP较少，但它为肿瘤细胞提供了生长和繁殖的特定优势。
由于代谢重编程与疾病的进展及药物耐受性紧密相关，其多样性和易受攻击性使得涉及的通路蛋白成为潜在的治疗目标。目前，这一领域已受到国家自然科学基金的高度关注，并且相关的高影响力研究成果频繁出现。因此，我们精心整理了一系列最近发表的关于代谢重编程的高影响力文章，以便追踪该领域的最新动态
1、The glucose transporter GLUT3 controls T helper 17 cell responses through glycolytic-epigenetic reprogramming
Cell Metab（IF 31.373）
Pub Date: 2022 Apr 5
背景介绍：
T细胞驱动的炎症过程中，Th17细胞的作用与众多自身免疫病的起因密切相关，针对它们的效应因子的治疗策略展现了潜在的治疗价值。尽管如此，促使Th17细胞引发疾病的具体分子动作机制还未被完全揭示。研究指出，饮食习惯（比如高糖摄入）对自身免疫疾病的激发及其发展起到推动作用。在此背景下，淋巴细胞通过代谢重编程，即偏好有氧糖酵解而非氧化磷酸化的能量获取方式，显著促进了自身免疫疾病的形成，虽然糖酵解与线粒体的代谢过程紧密相关。作为免疫细胞能量的主要来源，葡萄糖通过多种转运蛋白家族进入细胞，其中GLUT3在淋巴细胞中扮演的角色尚未完全理解。
分子机制：
本项研究进一步揭示了Th17细胞表面GLUT3蛋白的丰富表达及其对这些细胞功能的重要性。通过GLUT3介导的葡萄糖摄取对于维持Th17细胞的有氧糖酵解至关重要，并且还关键于促进葡萄糖在线粒体内的氧化过程，进一步产生乙酰辅酶A。这一过程与脂质合成无关，而是通过促进组蛋白的特异性乙酰化来调节Th17细胞的表观遗传结构，影响其致病性。因此，针对GLUT3介导的乙酰CoA产生过程的抑制展示了作为治疗策略减轻Th17细胞引起的炎症和改善自身免疫条件的潜力。这一发现强调了通过糖酵解和表观遗传调控机制控制Th17细胞功能的重要性。
2、Transcription factors TEAD2 and E2A globally repress acetyl-CoA synthesis to promote tumorigenesis
Mol Cell（IF 19.328）
Pub Date: 2022 Nov 17
背景介绍：
乙酰辅酶A在细胞内起着核心作用，通过向蛋白质和代谢产物转移乙酰基，影响代谢、基因活动、信号传递以及其他多种细胞功能。尽管如此，其在病理条件下的具体功能，特别是在癌症等疾病中的角色，仍然不完全清楚。
分子机制：
此项研究揭示了在肝细胞癌（HCC）中，乙酰辅酶A水平下降是因六种关键乙酰辅酶A合成途径的表达减少所致。这一变化导致包括多种代谢途径酶在内的非组蛋白质低乙酰化水平，进一步促进了癌细胞的去分化与增殖。研究进一步揭露，乙酰辅酶A的合成受到转录因子TEAD2和E2A的抑制，这两个因子之前未被发现参与乙酰辅酶A合成的调控。通过敲除TEAD2和E2A，可以恢复乙酰辅酶A的水平，从而抑制肿瘤生长。因此，这项研究建立了乙酰辅酶A代谢调控与肿瘤发展之间的联系，表明TEAD2和E2A通过全局性地降低乙酰辅酶A的产生来促进癌症进程。
3、FABP5 controls macrophage alternative activation and allergic asthma by selectively programming long-chain unsaturated fatty acid metabolism
Cell Rep （IF 9.995）
Pub Date: 2022 Nov 15
背景介绍：
脂肪酸（FAs）在众多生物过程中扮演关键角色。作为一种参与调控细胞内脂肪酸摄取、转运和代谢过程的小分子细胞质蛋白，FABP5最近的研究发现，其在T细胞中的缺失，尤其是Fabp4和Fabp5，会影响CD8+组织记忆T细胞对外源性游离FAs的利用，进而显著减少它们在体内的存活率。在过敏性哮喘这种气道慢性炎症疾病中，巨噬细胞发挥了核心作用。研究还指出，在慢性阻塞性肺疾病中，肺泡巨噬细胞中FABP5的表达降低与炎症的加剧有关。然而，FABP5在过敏性哮喘中与M2型巨噬细胞激活相关的作用目前尚未明确。
分子机制：
通过分析NCBI GEO数据库，研究者发现Fabp5在不同免疫细胞亚群中表现出高表达，尤其是在腹腔和骨髓诱导的巨噬细胞内。在全身性Fabp5敲除的小鼠（Fabp5KO）中，与野生型小鼠（WT）相比，腹膜巨噬细胞在IL-4的作用下更倾向于M2型极化。同时，特定于髓系细胞敲除Fabp5的小鼠显示出加剧的卵清蛋白（OVA）诱导过敏性气道炎症，并且M2型巨噬细胞的比例增加。Fabp5缺失导致游离长链不饱和脂肪酸，如油酸的积累，这种积累在加剧过敏性气道炎症中起着关键作用。进一步的研究揭示了Fabp5缺失可能通过增加FA β氧化、三羧酸循环和氧化磷酸化的代谢途径，以及激活PPARγ信号通路来促进M2型极化。这表明FABP5和油酸在调控过敏性哮喘中扮演着重要角色，为治疗提供了新的视角。简而言之，FABP5通过调节特定代谢途径和信号通路，影响巨噬细胞的极化状态，进而在过敏性哮喘的调控中发挥作用。
4、Zeb1-induced metabolic reprogramming of glycolysis is essential for macrophage polarization in breast cancer
Cell Death Dis （IF 9.685）
Pub Date: 2022 Mar 4
分子机制：
本研究揭示了有氧糖酵解（Warburg效应）通过产生乳酸加速肿瘤发展的机制，其中乳酸作为一种促炎和免疫抑制因子，对肿瘤进展具有重要影响。对于好氧糖酵解的直接调控机制尚不完全明了。我们的研究发现，Zeb1的异位表达直接提高了糖酵解关键酶HK2、PFKP和PKM2的转录活性，进而加速了Warburg效应及乳腺癌的生长、扩散和化疗耐药性。此外，Zeb1还通过激活PI3K/Akt/HIF-1α信号通路响应缺氧环境，促进糖酵解活性，帮助形成免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。从机制上讲，Zeb1异位表达的乳腺癌细胞在酸性的肿瘤环境下产生乳酸，进而通过激活PKA/CREB信号通路诱使M2型巨噬细胞的极化。临床数据显示，Zeb1的高表达与乳腺癌患者的糖酵解失调、与肿瘤相关的M2型巨噬细胞累积及不良预后紧密相关。综上所述，这些发现突出了Zeb1依赖的途径作为乳腺癌发展的关键推动因素，并指出Zeb1诱导的糖酵解重编程在调节乳腺癌中的巨噬细胞极化和促进肿瘤与巨噬细胞相互作用中发挥着至关重要的作用，为治疗晚期癌症提供了潜在的治疗目标。
5、PERK is a critical metabolic hub for immunosuppressive function in macrophage
Nat Immunol （IF 31.250）
Pub Date: 2022 Mar
背景知识：
内质网应激（ER stress）激活的信号通路
分子机制：
慢性炎症触发代偿性免疫抑制，以阻止炎症和减少组织损伤。研究表明，内质网应激增强了免疫细胞的抑制表型；然而，支撑这一过程的分子机制以及它是如何与免疫抑制巨噬细胞的代谢重编程相联系的仍不清楚。
辅助T细胞2产生的细胞因子IL-4以及肿瘤微环境促使巨噬细胞内的PERK（蛋白激酶RNA样内质网激酶）信号通路活性增强，进而推动了免疫抑制型M2巨噬细胞的激活与扩增。缺乏PERK信号会干扰巨噬细胞对M2型极化所必需的线粒体功能和脂肪酸氧化过程。PERK的激活促使下游的ATF-4转录因子增加磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）的表达，提升丝氨酸的合成。这种丝氨酸合成的提高，强化了JMJD3依赖的表观遗传调节所需的线粒体作用和α-酮戊二酸的生成，进而影响巨噬细胞的M1和M2型平衡。通过抑制PERK信号，可以降低巨噬细胞的免疫抑制作用，并提升黑色素瘤治疗中程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂的效果。因此，PERK在调控巨噬细胞免疫抑制功能中发挥着核心作用。通过建立PERK信号与PSAT1介导的丝氨酸代谢之间的联系，本研究为通过调节巨噬细胞的代谢改变其与T细胞的相互作用，进而抑制肿瘤生长提供了新的思路。
